154387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-lincomicin és 7-halogén-7-dezoxi-epilincomicin-származékok előállítására
5 154387 vagy (E.) képletű savakkal aeilezhetjük, így a megfelelő (H.C.), (II.D.) és (U.E.) képletű vegyületeket kapjuk. A (II.'C.) képletű vegyületeket valamely Wittig-reagenssel történő kezeléssel (II.D.) képletű vegyületekké alakíthatjuk át, utóbbiakból hidrogénezéssel a (U.E.) képletű vegyületeket kaphatjuk, a fentebb megadott módszerekkel. Mind a (D.) képletű savból, mind a (II.D.) képletű acilátból hidrogénezéssel a cisz- és transz-epimerek elegyét kapjuk, amelyet kívánt esetben ellenáramú megoszlatással vagy kromatográfiás úton választhatjuk szét komponenseire. Azokat a (B.) általános képletnek megfelelő kiindulási savakat, melyekben R3 hidrogénatomot képvisel, a (D.) vagy (E.) képletű savakból kaphatjuk palládium^katalizátor (pl. szénre lecsapott palládium) jelenlétében végzett hidrogenolízissel. Ugyanezzel a módszerrel alakítjuk át a (II.D.) és (U.E.) képletű vegyületeket oly (II.B.) képletű vegyületekké, melyekben az R3 szubsztituens hidrogénatomot jelent. Azokból a (B.) képletű kiindulási savakból, illetve (II.B.) képletű vegyületekből, melyekben R3 szubsztituens hidrogénatomot képvisel, az előbb megadott módszerekkel kapjuk azokat a (B.), illetve (II.B.) képletű vegyületeket, melyekben R3 HR 2 -csoportot jelent. Az (A.) és (B.) képletű kiindulási savakat a (D.) vagy (E.) képletű savakból úgy kapjuk, hogy az utóbbiakat a Z csoport eltávolítása céljából ecetsavas közegben hidrogénbromiddal kezeljük, majd a nitrogénhez kötött hidrogént a már megadott tnódszer segítségével HR2 -csoportra kicseréljük. Ugyanezzel a módszerrel a (II.D.) és (U.E.) képletű vegyületeket a (II.B.) képletű vegyületekké alakíthatjuk át. Néhány (II.) általános képletű kiindulási vegyületet bioszintetikus úton állíthatunk elő. A 3,086.912 lajstromszámú USA szabadalom szerint lincomicin, azaz metil-6,8-didezoxi-6-j(transz-l-metil-4-prapil-L-! 2-pirrolidinika:rboxamido)-ll-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid nyerhető bizonyos lincomicint termelő aktinomicéták (sugárgombák) fermentációs termékéből. Ennek szerkezetét a (VI.) képlet ábrázolja, ebben R és R3 metilgyököt, -RÍH propilgyököt képvisel. A lincomicin B, vagyis metil-6,8-didezoxi-6-j(transz-l-metil-4-etil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid [a (VI.) képletben R és R3 metilgyököt, -R^H etilgyököt képvisel], ugyanezen mikroorganizmus fermentációs terméke, ha azt a 3,086.912 lajstromszámú USA szabadalomban leírt eljárással tenyésztjük. A lincomicint és a lincomicin B-t az ilyenféle célra szokásos módszerekkel, így pl. frakcionált folyadék-folyadék extrakcióval, megoszlásos kromatográfiával, vagy ioncserélő gyantára történő szelektív adszorpcióval különíthetjük el egymástól, lásd pl. a 6,503.828 számú holland szabadalmi leírást. A lincomicin C-t, vagyis az etil-6,8-didezoxi-6-(transz-l»metil-4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozi-dot [a (VI.) képletben R etilgyököt, -RXH propilgyököt, R3 metilgyököt jelent] úgy kapjuk, hogy a 3,086.912 számú USA szabadalmi leírásban közölt eljárást ethionin hozzáadásával és jelen-5 létében valósítjuk meg. A lincomicin D-t, vagyis a meti.P6,8-didezoxi-6-i(transz-4-propil-L-2-pirrölidinkarboxamidopl-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidot [a (VI.) képletben R metilgyököt, -RjK propilgyököt, R3 hidrogénatomot kép-10 visel] úgy kapjuk, hogy a 3,086.912 számú USA szabadalmi leírás szerinti fermentációs eljárást a-MTL hozzáadásával folytatjuk le. Az a-MTL, vagyis a metil-6-amino-6,8-didezoxi-D-eritro-l-tio-a-D-galakto-oktopiranozid, a lincomicin hid!5 razinolízise útján nyerhető. Metil-6,8-didezoxi-6--i(transz-4-etil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-gälakto-oktopiranozid [a (VI.) képletben R metilgyököt, -RÍH etilgyököt, R3 hidrogénatomot jelent] is keletkezik akkor, ha a 20 3,086.912 lajstromszámú USA szabadalom szerinti fermentációs eljárást a-MTL hozzáadásával folytatjuk le. Hasoniáképpen lincomicin K-t, azaz etil l-6,8-didezoxi-6-(transz-4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-25 -oktopiranozidot [a (VI.) képletben R etügyököt, -RrH propilgyököt, R 3 hidrogénatomot képvisel], kapunk, ha a 3,086.912 lajstromszámú USA szabadalomban leírt fermentációs eljárást a-ETL jelenlétében folytatjuk le. Az a-ETL, azaz etil-30 -,6-amino-6,8-didezoxi-D-eritro-a-tio-D-galaíkto-oktopiranozid, a lincomicin C hidrazinolízisével nyerhető. Etil-6,8-didezoxi-6-i(transz-4-etil-L-2~ -pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid [a (VI.) képletben R és -RjH 35 etilgyököt, R3 hidrogénatomot jelent] is keletkezik, ha a 3,086.912 lajstromszámú USA szabadalomban leírt fermentációs eljárást a-ETL hozzáadásával folytatjuk le. Az előbb említett N-dezmetil-származékok, melyek a 3,086.912 40 lajstromszámú USA szabadalom szerinti fermentációs eljárással a-MTL, illetve a-ETL hozzáadásával nyerhetők, példaképpen szolgálnak az oly (II.B.) képletű vegyületekre, melyekben az R3 szubsztituens hidrogénatomot jelent. Ezeket 45 az előbb leírt eljárással, a nitrogénhez kötött hidrogén kicserélése útján oly (II.B.) képletű vegyületekké alakíthatjuk át kívánt esetben, melyekben R3 HR 2 -gyököt jelent, példaképpen említjük a következőket: metil-6,8-didezoxi-6-50 -(transz-l-etil-4j propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid; etil-6,8-didezoxi-6j(transz-l-metil-4-etil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid és metil-6,8-didezoxi-6-(transz-l-55 -etil-4-etil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid. A lincomicint és azokat a (II.) általános képletű kiindulási vegyületeket, melyekben a kon-60 figuráció D-eritro, átalakíthatjuk L-treo konfi-, gurációjú vegyületté oly módon, hogy a 7-heIyzetű hidroxil-csoportot 7-oxo-csoporttá oxidáljuk, majd utóbbit 7-hidroxi-csoporttá alakítjuk vissza. Az alkalmas eljárást a csatolt rajzon a 65 (VII.) (VIII.) (X.) (IX.) képletsorral szem-3
