154386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-7-dezoxilincomicin és 7-klór-7-dezoxi-epilincomicin származékok előállítására
19 154386 20 Kívánt esetben a 4-ilidén-csoport hidrogénezését valamely későbbi reakciólépésben, vagy akár az egész eljárás utolsó lépéseként is elvégezhetjük. , A B) pont szerinti eljárásban butil-trifenilfoszfóniumbromid helyett egyéb, helyettesített trifenilfoszfóniumbromidokat alkalmazva, amelyekben a helyettesítő metil-, etil-, propil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradeciL-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil- és ejkozil-csoport és ezek izomerjei; továbbá ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentii-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, 2-ciklopropil-etil- és 3-ciklopentilpropil-csoport; valamint benzil-, fenetil-, 3-fenilpropil- és l-naftilmetilcsoport, a megfelelő 4-alkilidén-, 4-cikloalkilidén- és 4-aralkilidén-l-karbobenzoxi-L-prolinokat illetve a megfelelő 4-alkil-, 4-cikloalkil- és 4-aralkil-l-karbobenzoxi-L-prolinokat kapjuk, így pl. ha a butil-trifemlfoszfóniumbromidot etil-, propil-, izobutil-, pentil- és hexil-trifenilfoszfóniumhromiddal helyettesítjük úgy 4-etilidén-1-karbobenzoxi-L-prolint, 4-propilidén-l-karbobenzoxi-L-prolint, 4-izobutilidén-l-karbobenzoxi-L-prolint, 4-pentilidén-l-karbobenzoxi-L-prolint és 4-hexilidén-l-karbobenzoxi-L-prolint illetve cisz- és transz-4-etil-l-karbobenzoxi-L-prolint, 4-propil-l-karfoobenzoxi-L-prolint, 4--izobutiH-karbobenzoxi-L-prolint, 4-pentil-l-karbobenzoxi-L-prolint és 4-hexil-l-karbobenzoxi~L-prolint kapunk. D) Metil-6-amino-6,8-didezoxi-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid (a-MTL). 40 g lincomicin bázist (U. S. P. 3,088.912) 20 ml 98—1-00%-os hidrazinhidrátban oídva 21 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk, majd a hidrazinhidrát feleslegét vízfürdő hőmérsékleten vákuumban nitrogénatmoszférában eltávolítjuk és így maradékként kenőcs jellegű kristálymasszát kapunk. Ezt lehűtjük és acetonitrilt adunk hozzá, majd az elegyet addig keverjük, amíg a kristályok felszuszpendálódnak, ezután a kristályokat szűréssel elkülönítjük és acetonitrillel, majd éterrel mossuk. Vákuumban szobahőmérsékleten történő szárítás után 21 g (84%) c-MTL bázist kapunk fehér kristályos anyag formájában. Az anyag átkristályosítását úgy végezzük, ihogy az a-MTL bázist forró dimetilformamidban oldjuk, majd azonos térfogatú etilénglikol-dimetilétert adunk hozzá. A metil-!6-ammo-6,8-didezoxi-l-tio-D-eritro-c;-D-galakto-oktopiranozid-bázis olvadáspontja 225—228 C°, optikai forgatóképessége [afo25 = + 278° (c = 0,768, vízben) míg a pKa' értéke 7,45. Analízis: C9 H 19 ,N0 5 S képlet alapján. Számított: C = 42,7%, H = 7,56%, N = = 5,53%, S = 12,66%. Talált: C = 42,6%,, H = 7,49%, N = = 5,75%, S = 12,38%. A lincomicin helyett más alkil-, vagy cikloalkil- vagy aralkil-6,8-didezoxi-8-(transz-l-metil--4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidokat alkalmazva, melyekben az alkil helyettesítő etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil- és ejkozil-csoport és ezek izomerjei; a cikloalkil-csoport ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentii-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, 2-metil-ciklopentil-, 2,3-dimetilciklobutil-, 2-metil-ciklobutil- és 3-ciklopentil-propil-gyök, illetve az aralkil-gyök benzil-, fenetil-, 3-fenilpropil--, és l-naftilmetil-csoport, a megfelelő alkil-, cikloalkil- és aralkil-6-amino-6,8-didezoxi-1-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidokat kapjuk. Így pl. ha a lincomicin helyett etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-6,8-didezoxi-6^(transz-l -metil-4-propil-L-2-pir rolidink a rboxamido)-l-tio-D-eritro--ö-D-galakto-oktopiranozidot alkalmazunk, úgy termékül a megfelelő etil-6-amino-6,8-didezoxi-l-tio-D-eritro-c!-D-galakto-aktopiranozidot, propil-6-amino-6,8-didezoxi-1-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidot, butil-6-amino-6,8-didezoxi-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidot, pentil-6-amino-6,8--didezoxi-1-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidot é4 hexil-8-a.mino-6,8-didezoxi-l^tio-D-eritro-e-D-galakto-oktopiranozidot kapj uk. Kívánt esetben az A) és B) pontokban leírt eljárást a vegyületek sósavas sójával vagy egyéb erős ásványi savval képezett sójával is lefolytathatjuk és a kívánt 7-klór-származékot előállíthatjuk az ebben a példában leírt és még hátralevő eljárási lépésekkel egészen a példában leírt végtermékig. E)Metil-6,8-didezoxi-6-i('l-kar'bobenzoxi-4-butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-bázis. (XXIII) -* (XXIV) képlet. 6,3 g 4-butil-l-karbobenzoxi-L-prolint (a C) 45 pont szerint kapott olajos anyag) 175 ml desztillált acetonitrilben oldunk, majd 0 C°-ra lehűtve hozzáadunk előbb 3,46 ml trietilamint, majd 3,34 ml klórhangyasav-izobutilésztert. A reakcióelegyet 0 C°-on (±3 C°) 15 percig ke-50 verjük. Ezután a D) pont szerint előállított a-MTL bázisból 6,2 g-ot adunk hozzá 85 ml vízben oldva, majd a reakcióelegyet 0 C°-on 1/2 órán át, végül 25 C°-on 1 órán átkeverjük. A reakcióterméket leszűrjük, majd szárítjuk és .55 ily módon 4,57 g (37,7%) metil-6,8-didezoxi-8-j(l-karbobenzoxi-4-butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-bázist kapunk. Az anyalúgot vákuumban betöményítjük és így további 4,25 g (35,2%) ter-60 méket nyerünk. Acetonitrilből történő átkristályosítással kapjuk a 194—196 C°-on olvadó kristályos metil-e^-didezoxi-e-Cl-karbobenzoxi--4-butil-iL-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-bázist. A má-65 sodik átkristályosítás (acetonitrilből) analitikai 10 15 20 25 :ÍÖ 35 40 45 50 .55 60 10
