154386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-7-dezoxilincomicin és 7-klór-7-dezoxi-epilincomicin származékok előállítására
154386 11 A) A szabad bázis előállítása. 12 221,0 g (0,5 mól) lincomicin-hidrokloridot felszuszpendálunk 5 1 széntetrakloridban, ezután 25 C°-on nitrogénatmoszférában erős keverés közben egyszerre 900 ml tionilkloridot adunk hozzá, majd az elegyet még két órán keresztül keverjük. Ezalatt a szilárd anyag feloldódik és tiszta oldatot kapunk, amelyet két órán keresztül forralunk visszafolyató hűtőt alkalmazva. A melegítést megszüntetjük és a sárgaszínű oldatba nitrogént vezetünk be buborékok formájában mindaddig, amíg a hőmérséklet 25 C°-ra csökken. Ezután vákuumdesztillációt végzünk legfeljebb 35 C° hőmérsékleten és mintegy 4 1 folyadékot távolítunk el. A desztilláció folyamán kivált sárgaszínű szilárd anyagot elkülönítjük és szűrjük. Az említett szilárd anyagot ezután 300 ml metanolban oldjuk, lehűtjük 25 C°ra és meglúgosítjük 2 n vizes nátriumhidroxid oldattal pH = 11 értékűre, majd 1200 ml vízzel hígítjuk és éterrel alaposan extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, kevés vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, végül betöményítjük, ami kőris sárga amorf anyag formájában 7-klór-7-dezoxi-lincomicin bázist kapunk. B) A hidroklorid-só előállítása. Az A) pont szerint kapott szűredékbe hidrogénklorid gázt vezetünk és 7-klór-7-dezoxi-lincomicin-hidrokloridot választunk le. Ezt elkülönítjük, majd etanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. 32%-os kitermeléssel kapjuk a fehér kristályos 7-klór-7-dezoxi-lincomicin-hidrokloridot, amely mintegy egy mól kristályvizet tartalmaz. Analízis a C18 H 3a CIN 2 0 5 S • HCl • H20 képlet alapján: Számított: C == 45,18%, H = 7,87%, Cl == = 14,82%, N = 5,86%, S = 6,70%, H2 0 = 3,77%. Talált: C = 44,70%, H = 7,65%, Cl = = 14,27%, N = 5,78%, S = 6,45%, H2 0 = 3,85%. [a]H 2°D = +130° (c = 0,9858 g/100 ml). Aktivitása mintegy 4—8-szoros a lincomicinhez viszonyítva. Baktériumellenes hatásspektruma a lincomicinével azonos. adszorbeáltatunk, ezt megszárítva feivisszük egy kb. 7,5 cm átmérőjű, 1500 g szilikagéllel töltött oszlopra. Ezután az anyagot metanol-kloroform (1 : 19) eleggyel eluáljuk oly módon, 5 hogy 2 1 eluátum után 200 ml-es frakciókat veszünk. A 26., 27. és 28. frakciót egyesítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 1,04 g lényegében véve tiszta 7-klór-7-dezoxi-lincomicin bázist nyerünk amorf szilárd anyag formájában, mely-10 nek baktériumellenes hatása mind terjedelem, mind nagyság szempontjából az 1. példa szerint előállított 7-klór-7-dezoxi-lineomicin-hidrokloridéval azonos. 15 3. példa: 7-klór-7-dezoxi-lincomicin C. 20 Etil-7-klór-6,7,8-tridezoxi-6-j(transz-l-metil-4--propil-L-2-pirro]idinkarboxamido)-l-tio-L-treo-a-D-galakto-oktopiranozid. (XX.) képlet. A) Klór szubsztitúció. 25 1 g lincomicin C-hidroklorid 25 ml széntetrakloriddal és 4,5 ml tionilkloriddal készített szuszpenzióját 2 órán keresztül keverjük nitrogénatmoszférában 25 C°-on. Mintegy 15 perc eltel-30 tével tiszta oldatot kapunk. A reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon eljárva sárgaszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet vákuumban 40 C°-on 18 órán j.5 át szárítunk.- A terméket ezután mintegy 15 ml meleg etanolban oldjuk, nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjük az 1. példában leírt módon, majd 300 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot ötízben egyenként 100 ml éterrel extraháljuk. 40 Az éteres kivonatokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, hidrogénklorid gázzal telítjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott barnaszínű maradékot etanol-etilacetát elegyből kétszer átkristályosítjuk oly mó-45 don, hogy minimális mennyiségű etanolban oldjuk és addig adunk etilacetátot hozzá, amíg megzavarosodik. 200 mg 7-klór-7-dezoxi-lmcomicin C-hidrokloridot kapunk fehér kristályok formájában. Az anyag baktériumellenes aktivi-50 tása és spektruma ugyanaz, mint az 1. példa szerint nyert 7-klór-7-dezoxi-lincomicin-hidrokloridé. 2. példa: 7-klór-7-dezoxi-lincomicin bázis. t Az 1. példa A) pontja szerinti eljárást ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy az extrakciót éter helyett metilénkloriddal végezzük és az egyesített kivonatokat szűrés után szárazra bepároljuk. Ily módon 64%-os kitermeléssel 7--klór-7-dezoxi-lincomicin bázist kapunk, sárga amorf anyag formájában. Ebből az anyagból 15 g-ot metilénkloridos oldatból 30 g szilikagélre B) Lincomicin C előállítása. 55 A lincomicin C-t úgy kapjuk, hogy a linco-micint etántiollal (etil-merkaptán) reagáltatjuk dietil-ditioacetállá, majd a reakcióelegyet p-toluolszulfonsawal melegítjük, illetve olvadásig ©0 hevítjük. Az eljárást a következőkben írjuk le. B)l. 6,8-didezoxi-6-[(transz-1 -metil-4-propil-L-2--pirrolidinkarboxamido)-D-eritro-D-galakto-aldehido-októzdietilditioacetál. (XXI.) 65 képlet.
