154386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-7-dezoxilincomicin és 7-klór-7-dezoxi-epilincomicin származékok előállítására
29 154386 30 -amino-6,8-didezoxi-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-bázisokkal helyettesítjük, akkor a (XXX.) .képletű vegyületeket kapjuk, e képletben R etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradeeil-, pentadecil-, hexadeeil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil- és ejkozil-gyököt, vagy ezek izomerjeit, továbbá ciklopropil-, eiklobutii-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklodktil-, 2-metil-ciklopentil-, 2,3-dimetil-ciklobutil-, 2-metiI-ciklobutil-, és 3-ciklopentil-propil-; benzil, fenetil-, 3-fenilpropil és 1-naftil-metil-gyököt jelent, melyet azután a 4. példában leírt eljárással acilezve a megfelelő 7-klór-7--dezoxi-lincomicin analógokat, így pl. a (XXIX.) képletű vegyületeket és intermediereket kapjuk, melyéket fentebb már bemutattunk. 5. példa: Metil-7-klór-6,7,8-tridezoxi-6-(tr ansz-1 -metil-4-~propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid. 7-klór-7-dezoxi-epilineomiein, (XXXI.) képlet. A) 3,4-O-izopropilidén-lincomicin. 9,8 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 100 ml acetonnal készített oldatához erős keverés közben 9,8 g lincomicint adunk 150 ml acetonban oldva nedvesség kizárásával. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezután 100 ml vízmentes étert adunk hozzá és a keverést jéghűtés közben még V2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szilárd anyagot 50 C°-on vákuumban szárítjuk és ily módon 13,35 g i(85,5%) 3,4-O-izopropiIidén-lincomicin-p-toluolszulfonátot kapunk. További 1,15 g (7,4%) anyagot nyerhetünk az anyalúgból oly módon, hogy 350 ml vízmentes étert adunk hozzá és 1 óra hosszat hűtjük. Az így kapott öszszesen 14,5 g terméket 200 ml éterben szuszpendáljuk, majd 125 ml 5%-os káliumhidrogénkarbonát oldattal erősen összerázzuk. A vizes fázist kétízben egyenként 100 ml éterrel visszaextraháljuk. Az éteres kivonatokat 50 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton át szűrjük. Az étert vákuumban elpárologtatva 7,9 g (73,1%) maradékot (3,4--O-izopropilidén-lincomicin) kapunk, melyet 25 ml etilacetátban oldunk, és mintegy 10—15 ml térfogatra betöményítjük. A koncentrált oldatot néhány órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd egy éjszakán át erősen hűtjük. A kristályokat az oldatból szűréssel elkülönítjük és kevés hideg etilacetáttal mossuk. Ily módon 4,55 g (42,2%) 3,4-O-izopropilidén-lincornicint kapunk, melynek olvadáspontja 126—128 C°, optikai forgatóképessége [CÍ]25 D = 101—102° (c = = 1, metilénkloridban). B) 7-dehidro-3,4-0-izopropilidén-lincomicin. 6 g (0,0135 mól) izopropilidén-lincomicint feloldunk 75 ml piridinben és az oldathoz 12 g (feleslegben levő) króm(IIL) oxidot adunk. Az oldat mintegy 20 C°-ra felmelegszik. Kb. 1 óra múlva a reakcióelegyet 250 ml éterből és 250 ml etilacetátból álló oldószerelegyhez öntjük, majd 5 leszűrjük és szirupsűrűségűre (8,4 g) bepároljuk. Ezt a szirupot 500 fokozatban ellenáramú megoszlatásnak vetjük alá, víz-etilacetát-etanoi-ciklohexán (1:1:1:1) elegyet használva. A 7--dehidr0-3,4-O-izopropilidén-lincomicint a 330— 10 380. számú csövekből izolálhatjuk, K = 2,45 Analízis a C31 H 3e N 2 O e S képlet alapján: Számított: € = 5.8,72%, H = 8,16%, N = 6,30% S = 7 21Q,; ' 15 Talált: C = 56,37%, H = 7,62%, N = 6,51%, S = 6,84%. C) 3,4-O-izopropilidén-epilmcomiein. 20 1,6 g (Craig-tiszta) 7-dehidro-3,4-0-izopropilidén-lincomicin 75 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 400 mg nátriumbórhidridet. Az oldatot IV2 or a múlva forgó bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot hozzáadjuk 25 ml 25 vízhez, majd háromízben egyenként 25 ml metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatokat 15 ml vízzel visszamossuk, majd magnéziumklorid felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 1,4 g maradékot 500 fokozatban ellenáramú 20 megoszlatásnak vetjük alá, víz-etilacetát-etanol-ciklohexán (1:1:1:1) oldószerelegyet használva és az elméletinek megfelelő egyetlen csúcsot észlelhetünk K = 1,05 értéknél. A 240—280. számú csövek tartalmát szirup formájában el-35 különítjük. Analízis C2 iH 38 N 2 0 6 S képlet alapján: Számított: C = 56,47%, H = 8,58%, N = 6,27%, S = 7,18%; 40 Talált: C = 56,24%, H == 8,54%, N = 6,13%, S == 7,01%. Vékonyrétegkromatográf iával megállapítható, hogy az anyag két összetevőből áll, az egyik a 45 3,4-O-izopropilidén-lincomicin, a másik a 3,4-0--izopropilidén-epilincomicin, utóbbi kissé lassabban mozog. D) Epilincomicin. 50 A C) pont szerint kapott szirupot szobahőmérsékleten 5 órán keresztül állni hagyjuk 60 ml 0,25 n sósavból és 40 ml etanolból készített elegyben. Ezután az anyagot 0 C°-on 4 napon 55 át állni hagyjuk, majd nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, 25 ml térfogatra bepároljuk és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot kevés vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradék 60 vékonyréteg kromatográfiával vizsgálva két anyagból áll, mindkettő hatásos S. lutea ellen. A maradékot egy kb. 350X20 mm-es (14" X%") „Florisil"-el (szintetikus szilikát, melyet a 2,393.625 lajstromszámú USA szabadalom is-65 mertet) töltött oszlopon kromatografáljuk. ame-15
