154350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo(b)tiofén származékok előállítására
154350 3 SV, 4 epiklórhidrin, valamint nátriumhidroxid hígítóvagy oldószerben (pl. vizes dioxán) szobahőmérsékleten végrehajtott reakciójával állíthatók elő. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított új benzoi(b)tiofén-származékok és savakkal képezett sóik kívánt esetben a gyógyászatban felhasználható készítmények formájában kikészíthetők. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, a szokásos hordozóanyagok és/vagy excipiensek hozzáadása útján történhet. A készítmények tabletta, kapszula, vizes vagy nem vizes oldatok, vizes vagy nem vizes szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes vagy nem vizes oldatok vagy szuszpenziók és hintőporok stb. formájában készíthetők ki. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított új benzo(b)tiofén származékok A-adrenergikus blokkoló hatással rendelkeznek és a gyógyászatban magas vérnyomás, phaeoohromocytoma és szívbetegségek (pl. angina pectoris, cardiális arrhythmias és coronaria-elégtelenség) kezelésénél és megelőzésénél használhatók fel. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a pél-. dákra korlátoznánk. A példákban szereplő menynyiségek súlyrészékben értendők. 1. példa: 8 rész 4-hidroxi-benzo'(b)tiofén, 200 rész epiklórhidrin és 1 rész piperidin elegyét 4 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot szárítjuk. Az oldatot ezután bepároljuk és a 4-(3-klór-24üdrc>xi-propoxi)-benzo(b)tiofént tartalmazó maradékot 200 rész izopropilaminnal elegyítjük. A reakcióelegyet zárt edényben 100 C°-on 10 órán keresztül hevítjük. A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot 2n nátriumhidroxid oldat és' etilacetát elegyével kirázzuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk és 2 x 200 rész 2n sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes extraktokat 2n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterből (f. p. 60—80 C°) átkristályosítjuk. A termék 35 C°-on olvadó 4--(2-hidroxi-3l -izopropilamino-propoxi)-benzo(b)tio;fén. 2. példa: Az 1. példában ismertetett eljárást oly módon végezzük el, hogy 200 rész izopropilarnin helyett 105 rész t-butilamint és 140 rész metanolt alkalmazunk. A termék 116—116 0° olvadáspontú 4-(24iidroxi-3-butilamino-propoxi)-benzö(b)tiofén. •3. példa: 1 rész 4-(3-klór-:2Jhidroxi-propoxi)-benzo(b)tiofén és 25 rész izopropilarnin elegyét zárt edényben 110 C°^on 12 órán át hevítjük. A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot 2n nátriumhidroxiddal és etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterből (f. p. 60—80 C°) kristályosítjuk. A termék 85 C°-on olvadó 4H(2--hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-benzo(b)tiofén. A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3-klór-24iidroxi-propoxi)-benzo(b)tiofén a következőképpen állítható elő: 8 rész 4-hidroxi-benzo!(b)tiofén, 40 rész epiklórhidrin és 1 rész piperidin elegyét 4 órán keresztül refluxáljuk. Az epiklórhidrin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, majd a visszamaradó olajat n nátriumhidroxid és etilacetát elegyével kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A termék 4-(3-klór-2-hidroxi-propoxi)-benzo(b)tiofén. 4. példa: A 3. példában ismertetett eljárást azzal a különbséggel végezzük el, hogy 25 rész izopropilarnin helyett 20 rész t-butilamint alkalmazunk. A termék 115—116 C°-on olvadó 4-j(2-hidroxi-3-t-butilamino-propoxi)-benzo(b)tiofén. 5. példa: 1 rész 4-(2,3-epoxi-propoxi)-benzo'(b)tiofén 15 rész ciklopentilaimin és 20 rész metanol elegyét 5 órán keresztül refluxáljuk. A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot 2n sósavval és éterrel kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, 2 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és a kapott emulziót 100 rész éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterből (f. p. 80—100 C°) kristályosítjuk. A termék 96—98 C°-on olvadó 4n(3-ciklopentilamino-2-hidroxi-propoxi)~benzo(b)tiofén. A kiindulási anyag előállítása a következőképpen történhet: 15 rész 4-hidroxi-benzo(b)tiofén és 9 rész epiklórhidrin elegyéhez 5 rész nátriumhidroxid, 500 rész víz és 50 rész dioxán oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 9 órán át keverjük, majd a kapott oldatot 2 x 300 rész etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A termék 4-(2,3-epoxi-propoxi)-benzo(b)tiofén. 6. példa: 9 rész 5-(3-klór-2-hidroxi-propoxi)-benzo(b)tiofén, 200 rész izopropilamm és ISO rész meta-55 nol elegyét zárt edényben 110 C°-on 12 órán keresztül hevítjük. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot 2n nátriumhidroxid oldattal és etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A mara-60 dékot petroléterből (f. p. 80^100 C°) kristályosítva 117 C°-on olvadó 5-(í2!4iidroxi-3-izopropU-amino-propoxi)-benzo(b)tiofént kapunk. A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 7 rész 5-hidroxi-benzo(b)tiofén, 50 63 rész epiklórhidrin és 1 rész piperidin elegyét 10 15 20 25 :o 35 40 45 50 55 60 V
