154307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású vegyületek előállítására
5 154307 6 tett vegyületeit izoláljuk és/vagy adott esetben az izolálás előtt vagy után nyert hidrokinonokat kinonokká oxidáljuk, vagy a nyert kinonokat hidrokinonokká redukáljuk és a rifamycin S vagy rifamycin SV 3-amino-csoporttal szubsztituált termékeit izoláljuk és/vagy adott esetben, az izolált vegyületeket katalitikusan aktivált hidrogénnel hidrogénezzük és/vagy az előállított vegyületeket sóikká átalakítjuk. A reakciót célszerűen oxicsoportmentes oldószerben, mint pl. kloroformban, metilcelloszolvban vagy tetrahidrofuránban, főként azonban valamely apoláros oldószerben, pl. aromás szénhidrogénekben, mint benzolban vagy főként dioxánban folytatjuk le. Az utóbb említett oldószerekben a reakció általában kb. 5—10 perc alatt végbemegy. A kísérletek tapasztalatai alapján megállapítottuk, hogy a reakció sebessége a reakcióba vitt amin szerkezetétől is függ. A reakció során az aminból célszerűen nagy felesleget (5—10 mól) alkalmazunk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy lassú lefutás esetén emelt hőmérsékleten Végezzük. A reakció lefutása vékonyréteg kromatogramos analízis alapján követhető. A reakciótermék a reakciókeverékben általában részben kinon, részben pedig hidrokinon formában van jelen. Előnyösnek bizonyult az, hogy ha a terméket reakciókeverékben teljesen kinonná oxidáljuk és a kinont izoláljuk. Az oxidációt előnyösen szervetlen oxidálószerekkel, pl. hidrogénperoxiddal, vagy ammóniumperszulfáttal, célszerűen azonban káliumferricianiddel folytatjuk le. A kapott kinont valamely szerves oldószerrel extraháljuk. A kiindulóanyagként alkalmazott alifás aminők a fentiekben definiált amino-csoportnak megfelelő összetétellel rendelkeznek. Előnyösen olyan aminokat viszünk reakcióba, amelyekkel az előzőekben említett különösen hatékony végtermékeket nyerjük. Az új vegyületeket pl. gyógyászati készítmények alakjában hasznosíthatjuk. A gyógyászati készítmények a vegyületeken kívül enterális, helyi vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmaznak. Hordozóanyagként elsősorban olyan anyagokat használunk, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, mint ilyenek pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikol, polialkilénglikolok, vazelinek, koleszterin vagy más ismert gyógyászati hordozóanyag. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, drazsé, kenőcs, krém, kapszula alakban vagy folyékony készítményként oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában szereljük ki. A gyógyászati készítmények adott esetben sterilizálva vannak és/vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket vagy az ozmózisnyomás megváltoztatására alkalmas sókat vagy pufferokat is tartalmazhatnak. A készítményeknek még más gyógyászati hatóanyag tartalmuk is lehet. A gyógyászati készítményeket szokásos módszerekkel állítjuk elő. Az új vegyületek az állatgyógyászatban is, pl. 5 a fent megadott formák egyikében felhasználást nyerhetnek. A találmány részleteit az alábbi kiviteli példák közelebbről szemléltetik. 10 A 2—14. és 18—19. példákban előállított hidrokinonokat az 1. példa szerinti módon a megfelelő kinonok redukciója útján nyerjük. A vékonyréteges-kromatogramokat szilikagéllel, A, B vagy C rendszerrel vizsgáltuk. 15 A rendszer: benzol-aceton (4 :1), citromsavval impregnált lemez (25 g kovasavgélre számítva 52 ml 5%-os citromsavoldat). B rendszer: kloroform-metanol (9 :1), nem impregnált lemez. 20 C rendszer: benzol-aceton (2 : 1), citromsavval impregnált lemez (25 g kovasavgélre számítva 52 ml 5%-os citromsavoldat). A megadott Rf-értékek a rifamycin S = 1 Rf^értékre vonatkoznak és a példákban a vizs-2g gálati rendszernek megfelelően R s i(y0, Rs{s) és Rs ( c ) jelzéssel vannak feltüntetve. 1. példa: S0 50 g rifamycin S-t 200 ml dioxánban oldunk, az oldathoz 12 g metilamint adunk és 10 percig állni hagyjuk. Állás után kloroformot, vizet és 50 g káliumferricianid vizes oldatát adjuk hozzá és egy ideig erősen összerázzuk. Rázás után 35 a reakciókeveréket semlegesítjük, a kloroformos fázist leválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluáláshoz növekvő mértékben metanolt tartalmazó kloroformot használunk fel. A vöröses-40 barna oldat formájában gyorsan eluálható 3--metilamino-rifamycin S RS '(A)-értéke 0,48. Az oldatot bepároljuk, a terméket először éterből, majd metanolból vagy vizes alkoholból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 243—244 C° 45 (vizes metanolból, sötétvörös prizmás kristályok). A kapott termék NMR-spektrumában a rifamycin S S-^helyzetében levő hidrogénatomra vonatkozó indikáció hiányzik. Ha a fenti termé-50 ket pl. 10%-os palládiumos aktívszénnel normál nyomáson és szobahőmérsékleten katalitikusan hidrogénezzük, akkor 16-, 17-, 18-, 19-, 28-, 29-hexahidro-3jmetilamino-rifamycin-S-t kapunk, amelynek tömegspektruma a fenti ve-55 gyületnek megfelelő. Ha a terméket aszkorbinsavval, redukáljuk, akkor sárga színű 3-metilamino-rifamycin SV-t kapunk, amelynek olvadáspontja 185 C°. Ebből a célból 5 g 3-metilamino-rifamycin S-t 60 a feloldáshoz éppen elegendő mennyiségű metanolban feloldunk, az oldathoz feleslegben aszkorbinsavat adunk és annyi vizet, hogy az oldat még éppen átlátszó maradjon. A kezdetben sötétvörös színű oldat fokozatosan megsárgul, 65 amikor az oldat színe már tiszta sárgának felel 3
