154194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil propilamino-alkil-indánszármazékok előállítására
154194 8 -dif enil-propiDnilJ^^aniinopropilJ-indánnjak 180 ml vízmentes dioxánnal készült oudatát. A reakciákeveréket 17 óira hosszait forraljuk, majd jéghűtés közben hozzáadunk 30 ml metanolt, utána 30 ml telített nátriiumszulfátoldatot, és a kivált csapadéktól szűréssel elválasztjuk. A szűredéket bepároljuk és a maradványt öO^szeres mennyiségű alummiumoxidon kroanatografáljuk, kloroform és 0,s3% meitanol elegyéveil elüálva. Első vegyületként az olajos 5-metoxi-6-[N-(3,i3-difenil-propil)-2^minopropil]-dndán eluálódik az oszlopról, ezt követi az 5-hidroxÍH6^[N-(3,3-difeniil^propiil)^2naminopropil]-indán, amely benzoics ligrodnfoál 128—1(30°-on olvadó tűk alakjában kristályosodik ki. A kiindulási (anyagként használt 5»metoxi-6--(2^ammopropil)-indánhoz úgy jutunk, hogy 5--metoxi-6-formil-indánt nitroetánnal ammóniumacetát jelenlétében kondenzálunk, majd a kapott 5-mertox;ÍH6^(i2-metil-2-nitrovinil)-i!nidánt (éteres petroléterből 86—910 -on olvadó sárga prizmák) forrásban levő teitriahidrofuránbaai litiumalumíniumhidriddel redukáljuk. Forráspontja 126—13570,1 torr. 6. példa: 5-Metoxi-6-{N-i(3,3-clifenil-propil)-2-ammometil]-indán 5,0 g 5-metoxi-6-'(i2-aminoetil)-indánnak 3,32 ml piridinniel és 20 ml toluollal készült oldatához hozzáadjuk 7,0 g 3,3-difenil-propionsavkloriidnaik 215 ml toluollal készült oldatát, és a továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el. Az 5-matoxÍH6-[N^(3,3^difenil-propioniil)-2^ -aminoetil]-indán éterből Hi6—l!l8°-on olvadó tűs kristályok alakjában válik ki. 4,5 g litiumialurnfcniumhidriidnek 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült forrásban levő szuszpenziójához hozzáósepegtetjük 9,5 g 5-Mmetoxi-i6j[!N-((i3,!3HdifenÜHpropionil)J2Main;iinoatil]-indánmak 80 ml vízmentes tetráhidrafuíránnal készült oldaitát. A reakciókeveréket 20 órám át forrásban tartjuk, majd jéghűtés közben előbb 30 ml metanolt, utána 30 ml telített nátriumszulfát oldatot adunk hozzá, leszűrjük a kivált csapadékról, és a szűredéket bepájroiljuk. A maradványból 100-szoros mennyiségű alumíniumoxidon való kromatografálás és metilénkloriddal való eluálás után olajos 5-meitoxi-6-[N-(3,3^d:if!enÍ!l-propil)^2riam.inoet, il]-indánit kapunk. Olvadáspontja 185'—il95o /0,001 torr. A kiindulási anyagként használt 5-metoxi-6--(2-aminoetil)-indánhoz úgy jutunk, hogy 5-metoxi-^-formilindánt ammóniumacetát jelenlétében nitrometánnal kondenzálunk, majd a kapott 5--metoxi-6^(2-nitrovinil)-indánt (éteres petroléterből kikristályosítva sárga kristályhalmazok, op. 83—85°) forrásban levő tetrahidrofuránban lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk. Forráspontja 1,20—125°/0,0.3 torr. Béida egy gal'énikus készítményre (tabletták) Tablettánként S-fN-iíSyS-idifenil^propilJ^-aimnopropil]indán-hidrokiorid (az 1. példa szerinti 5 vegyület) 0,0650 g* sztaairinsav 0,0020 g polivinilpinroláidon 0,0050 g talkum 0,0050 g kukoricakeményíitő 0,010 g '. 10 tejcukor O,O'830 g 25 "megfelel O.OSO g szabad bázisnak. 0,160 g 15 A hatóanyagot szárazon elkeverjük a pofii vinilpirrolidonnal, talkummal, kukoócakeményítővel és tejcukorral. Ezután hozzáadjuk a sztearinsav alkoholos oldatát és vizet, összegyúrjuk, granuláljuk, megszárítjuk, és az aprított granu-20 lálumot tablettákká sajtoljuk. 100 g tablettamassza elméletileg 6215 dairab 0,160 g súlyú és 50 img hatóanyag tartalmú tablettát ad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I. általános képletű új indánszármazékok és savakkal alkotott addiciós sóik előállítására — ebben a képletben A közvetlen 30 kötóst vagy metdMrucsopontot, Rí hidrogénatomot vagy matilcsopartot, R2 pedig hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy metoxicsopoirtot jelent, és 1R3 és R5 közül az egyik R^gyel együtt trimetilénlánoct alkot, a másik pedig hidrogén-35 atomot jelent — azzal jellemezve, hogy egy 11 általános képletű aminoalkilindánt — ebben a képletben A, Rí, R3, R4 és R5 jelentése azonos a fent megadottal, R'2 pedig hidrogénatomot vagy metoxicsopoxtot jelent — egy III általános 40 képletű reakcióképes difenilpropionsavHSzármazékkal — ebben a képletben X. halogémaitomot vagy azidosoportot jelent — savlekötőszer jelenlétiében acilezünk, a keletkezett IV általános képletű amiidot redukáljuk, kívánt esetben az 45 R'2 metoxicsoportot az amidcsoport redukciójával egyidőben reduktívan vagy azt követően savval lehasítjuk, és a kapott I általános képletű vegyületet adott esetben szervetlen vagy szerves savval kezeljük: (Elsőbbsége: 1968. ja-50 nuár 31.) 2. Az 1. igénypont szerinti lejárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R(, R3, R4 55 ás R5 jelentése a fenti, A metiléncsoportot jelent, R'2 pedig hidrogénartomat. (Elsőbbsége 1965. február 1.) 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítása' módja azzal jellemezve, hogy a IV 60 általános képletű amidot litiumalumíniumhidriddel redukáljuk. ((Elsőbbsége: 1965. február 1-) 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosíitási módja azzal jellemezve, hogy II ál-65, talános képletű kiindulási anyagként 5-(2'-ami-4
