154193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos vegyületek előállítására
154193 15 16 b) l-(2-metilamino-5-trifluQrmetil-fenil)-3,4--dihidro-izokinolin 35 g l-j(2-klór-5-trifluormetil-fenil)-3,4-dihidro-izokinolinjhidroklorid, 1,7 g rézklorid és 1,7 g rézpor keverékét 500 ml folyékony metilaminban autoklávban 55—60°-ra melegítjük, és 12 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kapott reakcióterméket ezután lehűtjük, és a metilamint szobahőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradványt 500 ml metilénkloridban oldjuk, leszűrjük, és a szűredéket kétszer vízzel mossuk. Nátriumszulfát fölött való szárítás és a szerves oldószer elpárologtatása után a címben megnevezett vegyületet kapjuk sárgásszínű olaj alakjában. c) l-i(2i-Metilamino^5-i trifluormetil-fenil)-l,2,3,-4^tetrahidro-izokinolin 30 g l-(2-metilamino~5-trifmormetil-fenil)-3,4-dihidro-izokinolin és 8 g nátriumbórhidrid keverékét 400 ml 95%-os etanolban két óra hoszszat visszafolyató hűtő alatt hevítjük. A kapott oldatot lehűtjük, és a nátriumbórhidrid feleslegének elbontása céljából 2 n sósavval kezeljük. Ezután az ./oldatot 2 n vizes nátronlúggal meglúgosíítjuk, és az oldószernek vákuumban való elpárologtatása útján 100 ml-re koncentráljuk. Ezt háromszor etilacetáttal extraháljuk, ezután a szerves fázist kétszer telített konyhasóoldattal mossuk, majd nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az oldószernek vákuumban való elpárologtatása, és a terméknek etanolból való átkristályosítása után a címben megnevezett vegyületet kapjuk 125—129° olvadásponttal. d) l-(Metilamino-i5-trifluormetil-fenil)-2-karbetoximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 1 g l-{2^metilamino-5-trifluormetil-fenil)-d,2-3,4-tetrahidro-izokinolin, il g etilbrómacetát és 0,7 g trietilamin keverékét 30 ml etanolban 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradványt metilénkloridban oldjuk, a metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, majd nátriumszulfát fölött megszárítjuk, végül vákuumban megszabadítjuk az oldószertől. Az olajos maradványt 130°-on és 0,5 torr nyomás alatt ledesztilláljuk, és a desztillátumot pentánból átkristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület 80—82°-on olvad. e) 2-Trifluormetil-5^metil^5,'6,7,9,10,14b-hexahidiro-izakinolo[2,l-d]benzoi [l,4]diazepin-6-on-hidroklorid 0,1 g fémnátriumnak 200 ml vízmentes 2-metoxi-etanollal készült oldatához hozzáadunk 10 g 1 -í(:2-metilamino-j5-trif luormetil-f enil) -2-karbetoximetil-l,2,3,4-tetrahidro-dzokinolint, és az egészet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradványt metilénkloridban oldjuk. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd nátriumszulfát fölött 'megszárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, mire barnásszínű olajos anyag marad vissza. Az olajat etilacetátban oldjuk, és az oldatot száraz hidrogénklorid gázzal telítjük. Lehűlésre kiválik a címben megnevezett vegyület hidrokloridja 221—225° olvadásponttal. 14. példa 5 2-Klór-5,10,10-tximetil-5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazepin-6-on a) N-(2-MetiP2-fenil-propil)-2-metilamino-5--klór-benzamid 10 2 g 5-klór-N-metil-izatosavanhidrid és 1,5 g 2'-metil-2j fenilpropilaniin-keverékét 10 ml dioxánban 16 percig vízfürdőn melegítjük, miközben erős széndioxidfejlődést észlelhetünk, A kapott oldathoz vizet adunk, mire az N-'(2-15 -metil-2-fenil-propil)-2-metilamino-5-klór-benzamid kicsapódik. Olvadáspontja 126—127°. b) N-(2-Metiln2-fenil-propil)^2-metiltozilamino-5-klórbenzamid 0,85 g N~(2-<metil-2-fenil-propil)-2-metilamino-20 -ÖHklor-benzamid oldatához 2,5 ml piridinben hozzáadunk 1 g p-toluolszulfonsavkloridot, és a kapott keveréket másfél óra hosszat 60°-on melegítjük. Ezután vákuumban bepároljuk, 3 ml acetont és 1 ml vizet adunk hozzá, és a ka-25 pott keveréket 30 percig rázatjuk. Az aceton elpárologtatása után etilacetátot adunk hozzá, és a szerves réteget híg sósavval, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát fölött megszá-30 rítjuk, majd az oldószert elpárologtatással eltávolítjuk. Olajos maradványt kapunk, amely 5 ml dietiléterben való állás közben kikristályosodik. Az így kapott <N-(2-metil-2-fenil-propil)-2--metiltozilamino^5-klór-benzamid 127—130°-on r, g olvad. c) l-^(2-Metiltozilamino-5-klór-fenil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-izokinolin-hidroklorid A 14b példa szerint előállított N-<2~metil-2--fenil-propil)J 2-metiltozilamino J 5-klór-benzamid-4„ ból 10 g-ot hozzáadunk 75 ml foszforoxikloridhoz, és a kapott keveréket 15 óra hosszat viszszafolyató hűtő alatt hevítjük. Ezután a reakciókeveréket 20°-ra hűtjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradványt 300 ml metilénkloridban oldjuk. Ezt az oldatot előbb jéghideg vizes n nátronlúggal (2 mosás kb. 120 ml nátronlúggal), majd vízzel, és végül telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk. Az így kimosott szerves fázist nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és vákuumban megszabadítjuk az oldószertől. A maradványt 60 ml aoetonban oldjuk, és a kapott oldatot száraz hidrogénkloridgázzal telítjük. Ezután vákuumban felére koncentráljuk, 30 ml dietilétert adunk hozzá, mire az l-(.2-metiltozilamino-5-klór-fenü)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-55 -izokmolin-hidrokloriid kicsapódik. A termék 260°-on bomlás közben olvad. d) lJ(2-Metilamino-5-klór-fenil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-izokinolin 6,8 g l-(2-metiltozilamino-5-4dór-fenil)-4,4-di-6° metil-3,4~dihidro-izokinolin-hidrokloridhoz lassan, hűtés közben 15 ml tömény kénsavat adunk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután ezt az oldatot 65 jégre öntjük, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, 50 8
