154101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-indolil-ecetsavszármazékok előállítására

154101 6 felveszi. Általában ezt a reakciót atmoszférikus nyomáson végezzük, azonban kívánt esetben magasabb nyomást, pl. 10 atm-ig terjedő nyomást is alkalmazhatunk. A reakcióperiódus végén a katalizátort eltávolítjuk és a reakcióterméket, pl. az oldószer elpárologtatásával a reakcióelegyből kinyerjük. Az így előállított alkohol származék hidröxil-csoportját a következő lépésben hálogénatommal, előnyösen klórral vagy brómmal szubsztituáljuk. A hidroxil^csoport halogénatommal való kicserélésére az ilyen reakcióknál szokásos reagenseket, mint pl. foszfortrikloridot, foszfortribromidot, foszforoxikloridot, foszforoxibromidot vagy foszforpentakloridot használhatunk fel. Megfelelő erre a célra a szulfinilklorid vagy szulfurilbromid is, célszerű azonban, ha tionilkloridot alkalmazunk halozénezésre. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési módja szerint a reakciópartnereket valamely a reakció szempontjából iners, szerves oldószerben összekeverjük, mimellett olyan bázisos vegyszert is alkalmazunk, amely a képződő melléktermékeket semlegesíti. Ezt a reakciót kb. 35—60 C°-on, mintegy 20—60 perc alatt kivitelezzük. Jó hozamokat érhetünk el, ha a reakciót 40—60 perc leforgása alatt 35— 40 C°-on kivitelezzük. Néhány esetben előnyösnek bizonyult az, ha a reakciót a megadott alacsonyabb hőmérséklettartományban indítjuk be, majd a reakcióperiódus vége felé a hőmérsékletet emeljük. A reakció során képződő szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk és a kívánt terméket az oldószer lepárlása útján nyerjük ki. Előnyös módon azonban az oldószeres anyagot előbb vízzel mossuk és desztillálás előtt szárítószerekkel kezeljük. A reakció szempontjából iners szerves oldószernek tekintjük a legfeljebb hét szénatomot tartalmazó alifás vagy aromás szénhidrogéneket, mint pl. a benzolt, toluolt, továbbá klórozott szénhidrogéneket, mint pl. a széntetrakloridot vagy kloroformot. A 3-halogén-indolnak 3-indolil ecetsavvá való átalakítását előnyös módon egy reakciólépésben végezzük, amikoris először egy savkloridot képzünk, amelyet később savvá hidrolizálunk. A savkloridot oly módon képezzük, hogy a 3-halogénmetil-indolt palládiumhalogeniddel, célszerűen palládiumbrómiddal vagy -kloriddal és szénmonoxiddal kezeljük emelt hőmérsékleten, pl. kb. 60—120 C°-on és az atmoszféranyomást meghaladó nyomáson. A használt nyomásérték széles határok között, pl. 300—700 atm között ingadozhat. A reakció időtartama a megválasztott hőmérséklettől és nyomástól függ. A fent meghatározott reakciókörülmények között általában 1,5—4 óra időtartam elegendőnek bizonyult. Előnyös reakciókörülményeket úgy biztosíthatunk, ha 75—95 C°-os hőmérséklet közben 400-^600 atm nyomáson 1—2 óra hosszat végezzük a reakciót. Ilyen esetben a hozam és az energiafelhasználás is a legkedvezőbb. A reakcióperiódus végén a savkloridot vízzel való hidrolízissel savvá alakítjuk át. Ezt a műveletet előnyösen úgy végezzük, hogy a savhalogenidet tartalmazó reakcióedénybe egyszerűen vizet adagolunk. A képződő sav kiválik és 5 szűréssel izolálható. A találmány szerinti eljárás során kündülóanyagként használt, !2-helyzetben szubsztituált indolok közül számos ismert vegyületnek számít. Az új vegyületek pedig ismert szintézis 10 módszerekkel állíthatók elő. A kiindulóanyagként használt olyan 2-fenil-, 2-benzil- vagy 2-<gamma-fenil-propil)-csoporttal szubsztituált indolok, beleértve olyan kiindulóanyagokat is, amelyekben az aralkil-cso-15 port fenilgyűrűje a reakció szempontjából inersnek tekinthető szubsztituenst tartalmaz, úgy állíthatók elő pl., hogy anilint és valamely gamma-halogénmetn-benzil-, fenetil- vagy gamma-fenil-propil-ketont valamely a reakció szem-20 pontjából inersnek tekinthető szerves oldószerben, kb. 100—200 C°-on mintegy 0,5—3 óra hosszat reagáltatunk. Ezt a reakciót a (2) reakcióvázlaton szemléltetjük. A kiindulási anyagként használt ;2-fenil vagy 25 szubsztituált fenilindolokat oly módon állíthatjuk elő, hogy feniihidrazint és aceto-fenont valamely rövidláncú alkanolos oldószerben, pl. metanolban vagy etanolban kb. 60—120 C°-on mintegy 0,5—2 óra hosszat reagáltatjuk. Ezt a 30 reakciót a (3) reakcióvázlaton szemléltetjük. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi kiviteli példák kapcsán szemléltetjük, megjegyezve azt, hogy a fenti példák nem tekinthetők a találmány oltalmi körének korlá-35 tozásaként. 1. példa: 2-metil^-metoxi-3-indolil-karboxaldehid 40 Keverővel, csepegtető tölcsérrel és hőmérővel felszerelt háromnyakú lombikba 36,5 g (0,5 mól) vízmentes dimetilformamidot készítünk be és azt —5 C°-ra hűtjük. Ebhez keverés közben 45 lassan 15,3 g {0,1 mól) foszforoxikloridot csepegtetünk —5 C°-*n. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyhez adagokban 8,1 g {0,05 mól) 2-metil-5-met-50 oxi-indolt adunk 20—25 C°-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd 20 g vízmentes kalciumkarbonátot adunk hozzá és a reakcióelegyet további 1 óra hosszat 60 C°-on tartjuk. Ezt követően a 55 reakcióelegyet 10 C°-ra hűtjük le és 100 ml 30%-os nátriumacetát oldatra öntjük, amelyet ^később 500 ml össztérfogatra hígítunk fel vízzel. 20 g (0,5 mól) nátriumhidroxid hozzáadása 60 után a reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció lezajlása közben bő mennyiségben dimetilamin fejlődik. A reakcióelegyet ezt követően kicsapás céljából 10 C°-ra hűtjük, a kívánt terméket szűrjük, 65 vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 3