154086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkén-származékok előállítására
3 154086 4 vagy pana-helyzetben kapcsolódik, R1 , R 2 , R 3 , R4 , R 5 és n jelentése a fent megadott és az R3 és R 4 helyén szereplő aril-gyökök az olefin-kötés kiét oldalán egymáshoz képest cisz-helyzetet foglalnak el.) Amennyiben R1 és R 2 legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkdl-gyököt képvisel, jelentésük előnyösen metil-, etil-, izopropil- viagy n-butil-gyök. Az —NRÍR2 csoport nitrogéntartalmú heterocikiik'us gyököt is jelenthet, ilyen értelemben jelentése előnyösen legfeljebb 6--tagú gyűrű, például N-piperidino-, N-morfolino- vagy N-pirrolidíino^gyök. R3 és R 4 jelentése előnyösen fenil-gyök, mely kívánt esetben egy vagy több balogénatommal (pl. iklór vagy bróm), vagy legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxi-gyöklkel (pl. metil- vagy metoxi-gyök) lehet helyettesítve. R5 jelentése előnyösen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkil-gyök, mint például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-gyök. A találmányunk tárgyát képező' eljárással előállított alkén-származékok előnyös reprezentánsai az: alábbi vegyületek: 1 -(p-gamma-diimetilaminop'ropo'xifenil)-l ,2--triansz-dif enil-ibut^l-én; 1 -{p-béta-pirrolidinoetoxifenil) -il, 2h4ransz-difénil-but-1 -én; l-tp-héta-piperidinoetoxifenilj-l^-transz-difenil-but-l-én; l-{p-íbéta-piperidinoetoxifeml,)-l,2-dsz-difeml-but-l-én; l-(p-bléta-d; im!etilaminoetoxif'Enil)-1,2-transz-dif enál-ibut-1--én.; l-(p-béta-dimetil)aminoetoxifenil) -1,2--cisiZ-diifenil-but-il-én; l-i(p-Ibéta-piperidinoetoxifenil)-l-cisz-(p-metoxifenil)-2-fenil-but-1-én; l-i(p-béta-dimetilaminoetoxifenil)-l,2--taansz-difenál-piröp-1-én; l-(p-ibéta-dii metilaiminoétoxifenil)-l,2-transz-diifénil-3-mettil-but-l-én,; lH(p-béita^dimétilaminoetoxifenil)~ -1,2-trarisz-difenil-pent-lnén; l-(pJbéita-di-izopropi;lajni!noetOKifenil)-il,2-tr:ansz-difenil-but-1-én; 1 j(p-foéta-morfolino!etaaí enil)-l ,2--transz^difenil-but-1-én; l-í(p-4béta-morfolinoetoxifénil)-cisz,-l,,2-dif enil-but-1-én; l-(p-ibéta-di:mletilaininoetoxifenil)-triansz-l-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-but-l-én; l-(p-ibéta-dimetilafln:moetoxifenil)-lHcisz-i(4-.metoxi-feml)-2-fenil—but- 1-én,; 1 -i(ipwbéta-n-butilaminoetoxif enil)-l,!2-transz-dif enil~but-l-én; l-(pJbétadiimetiláminöatoxifenil)-l,2-cisz-difenil-pfrop-1-én.; l-(p^béta^metilammoetoxifenil) -1,2--transz-diifenil-but-1-ién; l-<(p4béta-metila.mmio©toxifenil)^l,2-<3Ísz-diifenil-but-l-én; 1--(p-ibétia-dimetilaímmoetoxi!feml)-l,2-transz-dl i-(p-klórHfenil)-b'Ut-l-j én; l-(p-béta-dimetilaminoetoxifenil}-l,2-!cisz-'di-, (p-klór-ifenil)-but-l-én; l^p-beta-idimetilaminoetoxifenil)-l-transz-i(p-tölil)-2^(p-klórifenil)Hbut-l-én és a fenti vegyületek savakkal képezett sói. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított alkiénszármazékok kívánt esetben savakkal képezett sóikká alakíthatcik. A sóképzésihez szervetlen savak (pl. sósav, kénsav vagy foszforsav) vagy szerves savak (pl. ecetsav, borkősav, oxálsav vagy citromsav) alkalmazhatók. Azt találtuk, hogy a fentiékben definiált alkén-szármiazékok cisz és transz izomerjei oly módon állíthatók elő, hogy az izomerek vagy azok sóinak keverékét elválasztjuk. A cisz és transz izomerek elválasztását a cisz és transz izomerek elválasztására használatos eljárások bármelyikével elvégezhetjük. Az elválasztást így például az izomerek vagy sóik keverékének szerves oldószerekiből vagy old ószer-eleigy ékből (például metanol, aceton, petroléter, vagy azok elegyei) történő frakcionált kristályosításával, vagy pedig az izomerek vagy sóik keverékének kromatográfiás elválasztásaival hajthatjuk végre. Az, izomer-keverékek az 1.013.907 sz. brit szabadalomban leírt és igényelt módon, a (IV) általános képletű alkianol^származékok vagy sóik. dehidnatáliásiával állíthatók elő (mely képletben az; R1R 2 N(CH 2 )nO— csoport az R szubszíituenshez viszonyítva, méta- vagy para-hslyzetben, kapcsolódik!, mimellett R1 , R 2 és n jelentése a fent megadott, és R jelentése a —CR3 (OH)-€HR 4 R 3 vagy —CHR 3 -C(OH)R 4 R 3 csoport, ahol R3 , R 4 és R 5 jelentése a fent megi0 adott). A találmányunk szerinti cisz- és transz-izomereik az állatok fogamzásképes endokrin állapotának módosítására alkalmasak. A vegyületek különösen, a korai terhesség megszakítá?,5 sara képesek, minthogy a megtermékenyített pete tapadását gátolják. A transz-izomerek a fenti hatást piatkánydkon az. ösztrogán hatás eléréséihez szükségles dózisnál lényegesen kisebb adagiban kifejtik, és a megfelelő cisz-izo-40 mereknél sokkal hatékonyabbak az implantáció megakadályozásaiban. A cisz-izomerek ezzel szemben a fenti hatást csak az ösztrogén hatás biztosításálhoz szükséges dózissal azonos nagyságrendibe tartozó adagban fejtik ki. A. císz-45 -izomerek ösztrogén aktivitását a transz-izomerek antagonizalják. Az implantáció megakadályozását biztosító minimális dózisban a transz-izoimerek anti-ösztrogén, míg a cisz-izomerek ösztrogén-aktivitásuk következtében hatnak. 50 A találmányunk szerinti izomerek egyik előnyös reprezentánsa, az l-(-foéta-dimetilaminóetoxÍ!fentil)-l,2-transz-difenil-but-l-én, anti-ösztrogén hatását kísérleti emlős állatokon is kifejti. Míg mind ez a vegyület, mind pedig a 55 megfelelő cisz-izomer a serdülő patkányok ovulációját gátolja, addig a fenti transz-izomer e tekintetben különösen hatásos. A találmányunk szerinti transz-izomerek humán felhasználás esetén várhatóan különösen 60 olyan esetekben értékesek, amikor anti-ösztrogén aktivitás kívánatos, például korai pubertás kezelése, vagy a menstruációs ciklus bizonyos rendellenességeinek kezelése esetién. A transz-izomerek várhatóan a megtermékenyített em<i5 béri pete implantációjának megakadályozására 10 15 20 25 iÜ Í5 40 45 50 55 60 2
