154062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-aminoalkil-csoporttal szubsztituált teofillin származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1966. VIII 19. (Cl—653) Közzététel napja: 1967. V. 26. Megjelent: 1968. III. 15. 154062 Szabadalmi osztály: 12 p 6—10 Nemzetközi rxssrtály: C 07 d2 Decimái osztályozás: Feltalálók: Korbonits Dezső vegyészmérnök, 40%, Dr. Harsányi Kálmán vegyészmérnök, 25%, Szebeni Rudolf vegyészmérnök, 20%, Takáts Kálmán vegyészmérnök, 15%, Budapest Tulajdonos: CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára R. T., Budapest Eljárás hidroxi-amino-alkil-csoporttal szubsztituált teofillin-származékok előállítására Ismeretes, hogy olyan teofillin származékok, melyek a 7. helyzetben amino- és hidroxicsopoirtot tartalmazó alku lánccal vannak helyettesítve, a gyógyászaltban értágá'tóként 'használatosak. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik a 7-(i?-ihidr'oxi-y-j[metil-A-| hidroxi-etilamino]-propil)-teofillin-nikotinát, mely kiváló perifériás értágító. E vegyület előállítására két eljárás ismeretes: a) 7-(y-íbalogén-$-hidroxipropil)-teofillint metilaimino-etanollal reagáltatnak nátriumhidroxid jelenlétében, majd az így kapott bázisból nifcotinsawal sót képeznek. (J. A. Wülrfingj 571,846 belga és 2,924.598 USA szabadalom.) b) Epiklórhidrin és metilaminoetanol rakeióitermékét lúg jelenlétében teofillinnel vagy teofillin alkáli sójával kondenzálunk alkoholban, majd az így nyert bázisból nikotinsavas sót képeznek. (J. A. Wülfing: 571,848 belga és 1,102.750 NSzK, valamint 2,924.598 USA szabadalmak.) Az a) eljárási nem ad megfelélő eredményt; könnyen keletkeznek színes melléktermékek, a kihasználás közepes. A szabadakra példákban egyik esetben sincs termelés megadva. Az 1,102.750 NSzK szabadalom bevezető részében az analóg eljárásról (7-[7-halogén-i?-hidroxipropil]-xantin és szekunder amino-alkoholok reakciójáról) maga a feltaláló (J. A. Wülfing) is 10 15 20 25 30 ezt állítja. A szennyezett nyerstermék bázis tisztítására nincs mód, ezért a bázisból nifcotínátot képeznek és azt tisztítják. A b) módszer hátrányai az alábbiak: Az epiklórhidrin és Sízekunder^-amin reakciójában keletkezett halogéntartalmú alkanolamin instabil, könnyen keletkezáfc belőle polikondenzációs, illetve gyűrűs termék, ami az alkilénoxid és alkoholos hickoxil egyidejű jelenlétiének tudható be. Alkilenoxidiofc könnyen reagálnak alkoholokkal, különösen alkálihidroxid katalizátor jelenlétében, glikoléterek kialakulásával. Jelen esetiben két, vagy több molekula összekapcsolódásával nitrogéntartalmú gMikoléter, (lásd 2,888.489 sz. USA szabadalom), vagy belső éter keletkezhet. További az az irodalomban ismert melléíkreakció, ami a reakciót károsan befolyásolja, 2,5--diszubsztituiált dioxán kialakulási lehetősége. A 7. helyzetben aminoalfoohollal sziubszitituált bázis melegen készül lúgos közegben és így elr kerülhetetlen, hoigy (a jelzett meUékreakciók egy bizonyos fokig végibe ne menjenek, A viszkózus nyers termiek bázisnak a melléktermékektől való megtisztítása nehézséget jelent. Kristályosítás nem, vagy csak egészen rosszul hajtható végre. A kristályos bázis nincsi isi leírva:. A nagy molsúly miatt desztillációt nem, lehet elvégezni. Az anyag tisztítását ;—• és ezt az 1,102.750 számú német szabadalom hangsúlyozza! — sókép-154062
