154037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-piperazino-dibenzocikloheptatrién-származékok előállítására

154037 3 4 alkoxialkil-, fenilalkil- vagy helyettesített fenilalkilcsoportot jelent e csoportok fenti meghatározása szerint, akkor egy VI általános képletű reakcióképes észternek •— ebben a képletben R3 alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxialkilhidroxialkoxialkil-, fenilalkil- vagy helyettesített fenilalkilcsoportot jelent e csoportok fenti meghatározása szerint, X pedig reakcióképes észtermarádékot, például halogénatomot vagy kénsav- vagy szulfonsavésztermaradékot, mint például metánszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloximaradékot jelent — egy VII általános képletű 10-piperazin^dibenzo[a,d]cikloheptatriénnel való reakciója útján — ebben a képletben a piperazingyűrű szénatomjai adott esetben egy vagy több metilcsoportot hordhatnak. A kondenzációt előnyösen közömbös szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben (benzol vagy xilol) vagy egy amidban (dimetilformamid) hajtjuk végbe. Különösen előnyös az oldószer forráspontján egy alkalikus kondenzálószer jelenlétében dolgozni. A kiindulási anyagként használt 10-piperazino-dibenzo[a,dpcikloheptatrién előállítására egy VIII általános képletű 10-piperazino-dibenzo[a,d]cikloheptatrién származékot dezacilozunk — ebben a képletben R4 1—5 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen formil- vagy acetilcsoportot jelent, és a piperazingyűrű szénatomjai adott esetben egy vagy több metilcsoportot hordanak. Ezt a dezacilozást előnyösen egy VIII általános képletű vegyületnek vizes-szerves alkálilugos oldatban való hevítésével hajtjuk végre. Az I általános képletű új vegyületek szükség esetén megtisztíthatók fizikai (például desztilláció, kristályosítás, kromatográfia) vagy kémiai (sók képzése, azok kikristályosítása, majd lúggal való elbontása) módszerekkel. Ezekben a műveletekben a só anionjának természete közömbös, egyetlen követelmény az, hogy a só jól meghatározott legyen és könnyen kristályosodjék. A találmány szerinti új vegyületek, továbbá savakkal alkotott addíciós sóik és kvaterner ammóniumsóik figyelemreméltó farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek; erősen hatnak a központi idegrendszerre, különösen mint neurolepitükumok ;i hasonlíóiképpen, hatásosak mint antihisztaminikumok, antiszerotoninok és fájdalomcsillapítók. E vegyületek közül kiemelkedik a 10-(4-metil-piperazino)-dibenzo[a,d]cikloheptatrién. Gyógyszerként az új vegyületeket alkalmazhatjuk akár bázis, akár addíciós só, akár kvaterner ammójiiumsó alakjában, feltéve hogy a sók gyógyszerészetileg elfogadhatók, azaz az alkalmazott adagokban nem toxikusak. A gyógyszerészetileg alkalmas addíciós sók példájaként felsorolhatjuk szervetlen savak sóit (mint a kloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok) vagy szerves savak sóit (mint az acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, teofillinacetátok, szalicilátok, fenolftaleinátok, metilén-biszoxinaftoátok) vagy e savak származékainak sóit. Gyógyszerészetileg alkalmas kvaterner ammóniumsókként megemlíthetjük a szervetlen vagy szerves észterek származékait, mint például a klór-, bróm- vagy jódmetilátokat, -etilátokat, -allilátokat vagy -benzilátokat, a metil- vagy etilsztulfláto'kat, a benzioszulfonátokat vagy e vegyületek helyettesített származékait. Az addíciós sók előállíthatók az új vegyületeknek alkalmas oldószerekben savakkal való reagáltatása útján; szerves oldószerekként például alkoholok, éterek, ketonok vagy klórozott szénhidrogének jöhetnek számításba. A képződött sók esetleges töményítés után kicsapódnak az oldatukból, és elválaszthatók szűréssel vagy dekantálással. A kvaterner armmóniumsók előállíthatók az új vegyületeknek reakcióképes észterekkel adott esetben egy szerves oldószerben közönséges vagy nagyobb reakcióképességgel enyhén megnövelt hőmérsékleten való reagáltatása útján. Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását anélkül, hogy annak terjedelmeit korlátoznák. A hőmérsékleteket Celsáus-foko'klban adjuik meg. 1. példa: 15,75 g felaprózott lítiumot 600 ml vízmentes éterben szuszpendálunk, majd —20°-on 45 perc alatt hozzáadunk 123 g n-butilbromidot 600 ml vízmentes éterben oldva. További 2 óra hosszat reagáltatjuk —20°-on, majd 1 óra hosszat 0°-on. A szuszpenzióban maradt lítiumot szűréssel elválasztjuk, és a kapott éteres butillitium-oldathoz jégfürdőben való hűtés közben 20 perc alatt 100 ml vízmentes éterben oldott 90 g 1-metil-piperazint adunk. Az 1--metil-piperazin litiumszármazékának szuszpenziója keletkezik. A hőmérsékletet 20°-ra hagyjuk emelkedni, majd hűtés nélkül 5 perc alatt hozzáadjuk 48,8 g 10-bróm-dibenzo[a,d]cikloheptatriénnek 350 ml vízmentes éterrel készült oldatát. Az adagolás végére a hőmérséklet 32°-ra emelkedik. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat hevítjük, majd jégfürdőn lehűtjük, és hozzáadunk 250 ml desztillált vizet. Az éteres oldatot dekantáljuk, desztillált vízzel semlegesre mossuk, vízmentes káliumkarbonát fölött megszárítjuk, és bepároljuk. A kapott 48,5 g olajszerű maradványt 150 ml vízmentes etanolban oldjuk, majd 40 ml vízmentes etanolos hidrogénklorid oldattal kezeljük (az oldat literenként 4,5 mól hidrogénkloridot tartalmaz). Másfél órai állás után 5°-on a kivált kristályokat kicentrifugáljuk, háromszor összesen 25 ml jéghideg vízmentes etanollal mossuk, és 20'torr nyomás alatt megszárítjuk. A kapott 32,9 g száraz hidrokloridot 750 ml éter jelenlétében 500 ml n nátronlúgba öntjük. Az éteres oldatot dekantáljuk, négyszer összesen 800 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonát födött megszárítjuk, 10 15 20 25 Í.O ?.5 40 45 50 55 60 2