154012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin vegyületek előállítására

154012 15 16 ban bepároljuk. A visszamaradó barna olajat 165 ml etanolban oldjuk és szobahőmérsékleten, 3 atm. nyomáson, 3 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében az elméleti faidrogénmennyiség felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 ml toluolban felvesszük és 8 napon át refluxáljuk. A lehűtés után kiváló kristályos 6-klór-3,5-dihidro-4,l-benzotiazepin-*2i(lH)-on acetonos átkristályosítás után 205—206 C°-on olvad. 14. példa: 20,9 g 3,5-dihidro-8-imetoxi-4,l-ibenzotiazepin-2(lH)-on és 4,7 g nátriumamid 200 ml dioxánban keverés közben előállított szuszpenzióját 20 órán keresztül keverés közben refluxáljuk. A reafccióelegyet ezután 60 C°-ra hűtjük és 15,2 g gamma-dimetilamino-'propilkloriddal elegyítjük, majd további 4 órán át visszafolyó hűtő alatt, keverés közben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztílláljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk és 2 n sósavval kétszer extraháljuk. Az egyesített vizes extraktokat etilacetáttal mossuk, 3 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extrátokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajszerű l^(3-dimetilaminopropil)-3,5--dihidro-8-metoxi-4,1 -benzotiazepin-2(l H)~ont feles mennyiségű, 1 n metanolos sósavban oldjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó hidroklorid aceton-metanol elegyből kristályosítható. Op. 179—183 C°. Kitermelés: 10,6 g. A sósavas só olvadáspontja metanol-etiléter elegyből való átkristályosítás után: 205-^206 C°. A kiindulási anyagként felhasznált 3,5-dihidro-8-metoxi-4,l-benzotiazapin-T2(lH)-on előállítása a következőképpen történhet: 100,8 g 4-jmetoxi-2-nitTO-toluol, 106,5 g N-bróm szúk cinimid és 7 g dibenzoil peroxid 1000 ml széntetrakloridban képezett elegyét 3 órán át refluxáljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szürletet híg nátriumhidroxid oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 240 ml acetonban felvesszük, keverés közben lassan 70 g 80%-os tioeoetsav, 48,5 g nátriumhidroxid és 360 ml víz elegyével 0 C°-on elegyítjük. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml vízzel hígítjuk és 500 ml metilénkloriddal elegyítjük. A kristályosan kiváló csapadékot szűrjük, majd 400 ml vízben oldjuk. A vizes szürletet a fenti oldattal egyesítjük, jégecettel megsavanyítjuk, majd metilénkloriddal ismét extraháljuk. Az egyesített extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos 2-v4-metoxi-2-nitrobenziltio)-ecetsav etiléter-petroléter '(forrásponttartomány: 30—60 C°) elegyből kristályosítható. Op.: 75—77 C°. A termék olvadáspontja éternpetroléter (forrásponttartomány: 30—60 C°) elegyből történő kétszeri átkristályosítás után 79—80,5 C°. 80 g 2-(4-metoxi-2-hi'trobenziltio)^ecetsavat 3000 ml etanolban szobahőmérsékleten, 8 g 5 10%-os palládiumnszén katalizátor jelenlétében 13 atm. nyomáson az elméleti hidrogénmennyiség felvételéig hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 1000 ml xilolban felvesszük, 10 órán 10 át refluxáljuk, majd lehűtjük. A kiváló kristályos anyag 198—201 C°-on olvadó 3,5-dihidro-8-metoxi-4,l-benzotiazepin-2!(lH)-on. A terméket metanolban oldjuk, az oldathoz derítőszenet adunk és 3 órán át refluxáljuk, majd 15 lehűtjük és szűrjük. A kiváló kristályos termék metanolos átkristályosítás után 202—204 C°-on olvad. 20 15. példa: 24,5 g 9-klór-3,5-dihidro-4,l-íbenzotiazepin~2-(lH)-on, 5,6 g nátriumamid és 250 ml dioxán elegyét 40 percen át keverés közben refluxáljuk. A reakcióelegyet 60 C°-ra hűtjük, cseppen-25 ként 16,9 g gamma-dimetilamino-propilkloriddal elegyítjük és további 18 órán át keverés közben refluxáljuk, majd 300 ml etilacetáttal hígítjuk és 2 n sósavval kétszer extraháljuk. A vizes extrátokat egyesítjük, etilacetáttal mos-30 suk, nátriumhidroxiddal (3 n) meglúgösítjuk és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 9-klór-l-(3-dimetil-35 aminopropil)-3,5-diMdro-4,l-benzotiazepin-2-(lH)-ont feles mennyiségű 1 n metanolos sósavban oldjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó hidroklorid metanol-etilacetát elegyből kristályosítható. A sósavas sót 40 metanolban oldjuk, aktív szenet adunk hozzá, az oldatot 4 órán át refluxáljuk, majd szűrjük, a szürletet etilacetáttal hígítjuk és bepároljuk. A lehűtéskor kikristályosodó hidroklorid 209—211 C°-on olvad. Kitermelés: 17,8 g. 45 A kiindulási anyagként használt 9-klór-3,5--dihidro-4,l-benzotiazepin-2i(lH)-on a következőképpen állítható elő: 51,4 g 3-klór-2-nitro-toluol, 52 g N-bróm-szukcinimid és 5 g dibenzoilperoxid 500 ml 50 széntetrakloriddal képezett elegyét 24 órán át refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután 15 órán át 250 wattos infravörös lámpával történő hevítés közben refluxáljuk, majd szűrjük. A szürletet híg nátriumhidroxid oldattal és vízzel 55 mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml acetonban oldjuk, majd óvatosan, keverés közben 0 C°-on 34,2 g 80%-os tioecetsiav, 24,8 g nátriumhidroxid és 300 ml víz keverékével elegyítjük. Az 60 elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk, ímetilénkloriddal kétszer mossuk, ecetsavval megsavanyítjuk, majd ismételten metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktokat víz-65 zel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és