154011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bezodiazepin-származékok előállítására
5 kinazolin-3-oxidot kapunk, sárga szilárd anyag alakjában, olvadáspont 150—158 C° (bomlás közben). 2. példa: 5 15,25 g (50 mmól) 6-klór-i2-4dórmetil-l,2-dihidro-2-metilJ 4^fenilkinazolm 300 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát 3 óra hosszát 5,5 g (50 mmól) kálium-terc.butoxiddal kavar- 10 juk. A barna elegyet ezután Celite-n átszűrjük és vákuumban besűrítjük, amikoris narancssárga olajat kapunk. Ebből 7-klór-l,2-dihidro-3--metilén ^ö-tf enil-3íH-l ,4-benzodiazepint kapunk, olvadáspont 105—114 C (bomlás közben). Egy 15 mintát háromszor vizes metanolból átkristályosítunk, amikoris sárga tűket kapunk, olvadáspont 108-414 C° (bomlás közben). 4,5 g (17,2 mmól) 7-klór-4,2-dihidro-3-meti- 20 lén-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin 80 ml etanollal készített oldatát hidrogénnel közönséges hőmérsékleten és légköri nyomáson redukálunk, 9 g nedves Raney nikkel katalizátor alkalmazásával. Az elfogyasztott hidrogén térfogata 477 ml 25 (kb. 20 mmól). A katalizátort leszűrjük és a szürletet vákuumban koncentráljuk, amikoris 4,9 g vörös olajat kapunk, melyet 100 ml metilénkloridban feloldunk és 100 ml 10%-os nátriumkarbonát oldattal mosunk. A szerves fá- S0 zist nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. A maradékot éterben feloldjuk és az oldatot 50 g alumíniumoxidon átszűrjük. Az első 150 ml-t vákuumban besűrítjük és a maradékot éter/hexánból kristályosítjuk. Ez 35 anyag éteres oldatának 50 g alumíniumoxidon át való szűrése és a maradék hexánból való kristályosítása a tiszta termékhez, 7-klór-2,3--dihidro-3-metil-5-!fenil-ilH-l,4-benzodiazepinhez vezet, olvadáspont 121—124 Cc . 40 3. példa: 32,1 g (0,112 mól) 2-klórmetil-l,2-dihidro-2--metil-4-fenilkinazolin-3-oxid 1 liter vízmentes 45 éterrel készített szuszpenziójához 20 g (0,178 mól) kálium-tercbutoxidot adunk és az elegyet 0,5 óra hosszat közönséges hőmérsékleten kavarjuk. Ezután 750 ml 10%-<os nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá és az éteres 50 réteget elkülönítjük. A vizes réteget 200 ml metilénkloriddal extraháljuk és az egyesített szerves rétegeket nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot alumíniumoxidon átszűrjük, metilén- 55 klorid eluálószer alkalmazásával. Etilacetát/ hexánból való átkristályosítással történő tisztítás 1,2-dihidro-3-metilén-5^f enil-3H-l ,4-benzodiazepin-4-oxidhoz vezet, narancssárga tűk alakjában, olvadáspont 136—140 C°. fio A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 454 g nem meghatározott konfigurációjú 2--aminobenzof enon-oximot, 6 . liter acetont és (35 6 30 g finom poralakú rézi(II)szulfát-pentahidrátot éjszakán át visszafolyatás közben hevítünk. Az elegyet közönséges hőmérsékletre lehűtjük és a nem oldódó anyagot leszűrjük. A szürletet vákuumban kis térfogatra bepároljuk és a halványsárga szilárd terméket összegyűjtjük. Ez acetonból való átkristályosításkor 1,2-dihidro-2,2-dimetil-4-fenilkinazolin-3-oxidot ad, halványsárga prizmák alakjában, olvadáspont 206—208 C°. 5,0 g l,2-dihidro-2,2-dimetil-4-fenilkinazolin-3-oxidot, 50 ml etanolt, 5 ml technikai klóracetont és 0,05 ml koncentrált sósavat elegyítünk és az oldószert 45 percig ledesztilláljuk, amely idő alatt kb. 20 ml-t fogunk fel. Az oldatot lehűtjük, 1 n nátriumhidroxiddal semlegesítjük és vízzel kb. 60 ml-es térfogatra hígítjuk. A halványsárga csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és háromszor etilacetátból átkristályosítjuk, amikoris halványsárga tűk alakjában 2-klórmetil-l,2-dihidro-2-metil-4--fenilkmazolin-3-oxidot kapunk, olvadáspont 158—161 C° (bomlás közben). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű kinazolin-származékot vagy annak 3--oxidját, ahol Rt halogén, R2 hidrogén, R 3 kis szénatomszámú alkil-csoport és X halogén, vízmentes körülmények között a kinazolin-származék móljára számított egynél több mól erős bázissal kezeljük és kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületet vagy annak 4-oxidját, ahol Rí és R2 jelentése a fentiek szerinti és R4 kis szénatomszámú alkilidéncsoport, redukálószerrel kezeljük és kívánt esetben a kapott reakcióterméket savaddiciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás fóganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy erős bázisként a kinazolin-származék 1 móljára legalább 2 mól alkálifém-Jterc.alkoholátot, alkálifémhidridet, alkálifémtrifenilmetidet vagy alkálifém-szekundér amidot használunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy erős bázisként nátriumhidridet, nátrium-tercbutoxidot vagy kálium-tercbutoxidot használunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy redukálószerként hidrogént használunk Raney-nikkel jelenlétében. 5. Az 1., 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás fóganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-klór-2-klórmetü-1,2-dilhidro-2-metil-4-f enil-kinazolin-3-oxidot használunk. 6. Az 1., 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás fóganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-klórJ 2-klórmetil-1,2-dihidro-2-metil-4-f enil-kinazolint használunk. 3
