153962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására
153962 R 1—6 szénatomul alkilesoport, X egy (hidrogénezéssel lehasítható védőicsoport, Hal pedig klór, for óm vagy jód — aeilezzük, majd a keletkezett V általános képletű vegyület X védőcsőportját hidrogénezéssel lehasítjuk, és az eközben spontán ciklizálódás Hévén keletkezett VI általános képletű észtert önmagában isimert módon átalakítjuk a 2.~aimáno-2-metil-i5-izopro'^pipi—.10ib-hitíro'XÍ-3,6-dioixoMoíktahidro-oxazolo i [í3 5 2--a]pirroloi[i2,l-c]pirazin sójává. Hidrogénezés útján lehasítható védőcsoportként pl. a benzilcsoport vagy a p-nitrobenzilicsoport használható. Részletieiben a következőképpen járhatunk el: A TV általános képletű malonsavszármazék ^kondenzálását a Ilii képletű l^dioxo^S-izopropil-oktahidro-pirrolo[l,2-a]pirazinnial előnyösen úgy végezhetjük, hogy a malonsavszárimazéknafc az l,4^dioxo^3-izopropil-oktahid:ro-pirrolo[l,2-a]pirazinnal való keverékélhez vízimentes dioxánban és/vagy benzolban hozzácsepegtetjük vízmentes piridinnefc az; elméleti mennyiségét, majd még egy óra hosszat 70—90 C°-on hevítjük. Az így kapott V általános képletű vegyületek védőcsoportját eziután. hidro'genolitikusan lehasítjuk, pl. katalitikus hidrogénezéssel vizes ecetsavban, alkoholban vagy jégecet és alkohol elegyében, miire a VI általános képletű vegyület spontán cikliziálódik. Ennek a vegyületasztálynak az észtercsoportját ezután önmagában ismert módon átalakíts júk aminoesoportitá. Különösen előnyösnek: bizonyult az észtercsoport elszappanoisítása szabad savvá, ennek átalakítása a savkloriddá, majd a savaziddá, amelyet Curtius szerint közvetlenül, vagy a benziluretánon (VII képlet) át lebontunk az aminovegyületté {11 képlet). E célból pl. a következőképpen járunk el: Egy VI általános képletű észtert vizes-alkoholos n nátronlúggal vagy fölös mennyiségű vizes szódaoldaittal szobahőmérsékleten a megfelelő karbonsavvá hidrolizárunk, annak nátriumsóját ifölös 'mennyiségű oxalrlkloriddal átalakítjuk a savkloriddá, majd ezt pl. vízmentes aoetonban csekély feleslegben alkalmazott 30%-os vizes nátriumazid oldattal szobahőmérsékleten reagáltatjuk, amikoris a szokásos feldolgozás után a savazidot kristályos vegyületként kapjuk. A fent említett savklorid a finoman porított szabad karbonsavnak finoman porított foszforpentakloiriddal vízmentes éterben szobahőmérsékleten való reagáltatása útján is előállítható. A ísavazidnak csekély feleslegben alkalmazott foenzilalkohollal közömbös oldószerben, mint pl. benzolban vagy kloroformban' rövid időre a forráspontra való hevítése útján nitrogénfejlődés közben jó kihasználással kapjuk az intermedierként keletkező izooianáton át a VII képletű benzittoxikairbonil-amino^vegyületet. Ennek az uretánnak a benziloxikarbonil-védőcsoportja önmagában ismert módon hidrqgiénezéssel eltávolítható, mire a szabad állapotban bomlékony II képletű vegyületet kapjuk, amely erős szerves vagy szervetlen savakikai alkotott sói alakjában különíthető el. Az I általános képletű két alkaloidot — eb-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ben a képletben x y —CH=C~csoportot jelent — a többi peptidszerű anyarozsalkaloid nevének analógiájára ergovalinnafc, ill. ergovalininnak neveztük el, a 9,1'O^dihidro-vegyületet (I általános képlet, x y = —CH2—CH) pedig 9,10-dihidro^ergovalinnak. A 9,il0-dihidro^ergovalinhoz azonban a találmány értelmében az ergovalin katalitikus hidrogénezése útján is (hozzájuthatunk, Ez a hidrogénezés előnyösen katalitikusan gerjesztett hidrogénnel az adott reakciókörülmények között közömbös szerves oldószerben is végrehajtható. Katalizátorként .pl. aktivált alumiíniumoxidra rávitt palládium használható, oldószerként rövidszénláncú alifás alkoholoki, eitilaicetát, jégecet vagy ciklusos éterek. Hiidrogénezésre az ergovalin szabad bázis vagy alkalmas sói alakjában használható. A találmány értelmiében előállított új I általános képletű alkaloidok szobahőimérsékleten kristályos anyagok, és erős szerves vagy szervetlen sókkal állandó, szobahőmérsékleten kristályos sókat alkotnak. Savakként a sóképzésre pl. szervetlen, savak1, mint sósav, hidrogénbromid vagy kénsav, vagy erős szerves savak, mint oxálsav, borkősav, metánszulfonsav stb. használhatók. Gyógyszerekként az I általános képletű alkaloidok kifejezett adrenolitikus és vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. A vegyületek különféléi keringési zavarok "(hipertónia, perifériális átvérzési zavarok), továbbá migrén és különféle pszichoszomatikus megbetegedések kezelésére használhatók. A nőgyógyászatban a méhműködés szabályozására használhatók. A találmány értelmében előállított alkaloidok további nagy előnye a foganizásgátlószerként való alkalmazhatóságuk, A naponta alkalmazható mennyiség parenterállisan 0,2:—5 mg,. szájon át pedig 0,5—10 mg. Az új vegyületek gyógyszerként önmagukban, vagy enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyszeralakokban használhatók. Alkalmas gyógyszeralakok előállítására a termékek szervetlen vagy szerves farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként használhatók .pl. tablettákhoz és drazsékhoz: szirupokban: 60 injekciós készítményekben: végbélkúpokban: 65 tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb. szacharóz-, invertcukor-, glukózoldatok és hasonlók, víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok stb., természetes vagy keményített olajok: és viaszok stb. 2
