153930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok előállítására

13 153930 14 2,3',4,5-tetrahidro- 1H- azepino [4,5-b]indol származékokat állíthatjuk elő: Helyettesítők: a sósavas só o. p.-ja: 5 3-etil-6-benzil-8-metoxi-215--217° 3-etil-6Jbenzil-8-metil-201--203° 3-etil-6-benzil-l 0-metil-232--235° 3-etil-6-benzil-8-klőr-220--222° 3-etil-ß-benzil-l 0-klór-248--251° 10 3-etil-6-benzil-9-metil-224--225° 3-etil-6-benzil-9-kIór-240--242° 3-metil-6-benzil-9-klór-243--249° 3-metil-6-benzil-8-klór-122--124° 3-metil-6-benzil-10-klór-223--225° 15 3^metil-6-(o-klór-benzil)-228--229° 3-metil-6-(m-metoxi-benzil)-191--193° 3-etil-6-(p-klór-benzil)-215--216° 12. példa: 20 30 35 40 a) 36 g 1-etil- hexahidro- 4H- azepin-4-ont és 28 g fenilhidrazint forró vízfürdőn 5 percig melegítünk, majd hozzáadjuk olyan híg kénsavoldathoz, amely 1000 ml vízben 65 g konc. kénsavat tartalmaz. Az oldatot 1 órán át 100— 110°-ra hevítjük, lehűlés után jeges hűtés közben konc. kálilúggal meglugosítjuk és három ízben egyenként 300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat nátriumszulfáttal szárítjuk, majd kis térfogatra bepároljuk, amikoris a 3- etil- 2,3,4,5- tetrahidro- 1H- azepino [4,5- bjindol kikristályosodik, (o. p. 106—108°). Az anyalugokat Brockmann szerinti I. aktivitású alumíniumoxidon kromatografálva és benzollal eluálva további anyagmennyiséget kaphatunk. b) 2,5 g naftalint 40 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk és nitrogénatmoszférában 0,39 g nátriumot adagolunk be keverés közben szeletek formájában. A keverést még egy óráig 50°-on folytatjuk, eközben a nátrium teljes egészében feloldódik. Ezután hozzáadunk 3,21 g 3-etü-2,3,4,5- tetrahidro- 1H- azepino [4,5-b]indolt 40 ml absz. anizolban oldva és a tetra- 45 hidrofuránt ledesztilláljuk, amíg a reakcióelegy hőmérséklete a 140°-ot el nem éri. A visszamaradt anyagot ezután még egy órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtőt alkalmazva, majd hozzáadunk cseppenként 1,3 g benzilklo- 50 ridot 10 ml absz. anisolban oldva. A reakcióelegyet 4 órán át tovább hevítjük visszafolyató hűtővel 180°-on, majd lehűtjük, 100 ml éterrel hígítjuk és vízzel mossuk. Az éteres fázist háromízben egyenként 50 ml 2n kénsawal kivo- 55 natoljuk, a savas- vizes oldatot konc. ammóniákoldattal meglugosítjuk és a felszabadult bázist éterrel kirázzuk. Az éteres kivonatból nátriumszulfáttal történő szárítás és bepárlás után 3,9 g olajos terméket kapunk. Ezt benzol- éter elegy (1:1) és 4,0 pH-jú citromsav- foszfát pufferoldat közötti 26 fokozatú ellenáramú megoszlatásnak vetjük alá tisztítás végett. A 8—18. lépcsőből kapjuk a 3-etil- 6- benzil- 2,3,4,5-tetrahidro- 1H- azepino-[4,5-b]indolt, amelyet 65 azután jól kristályosítható pikrátja formájában azonosíthatunk (o. p. 199—202°). . 13. példa: 0,39 g felszeletelt nátriumot beadagolunk 100 ml —70°-ra hűtött cseppfolyós ammóniába és mintegy fél órán át keverjük, míg teljesen feloldódik. Ezután 3,21 g 3- etil- 2,3,4,5- tetrahidro- 1H- azepino [4,5-b]indolt adunk hozzá és tovább keverjük az anyagot újabb fél órán át, majd 1,3 g benzilklorídot csepegtetünk hozzá 40 ml éterben oldva. Az ammóniát hagyjuk elpárologni, a maradékot felvesszük 100 ml éterben, vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és az étert elpárologtatjuk. 3,9 g olajos terméket kapunk, ezt a 12. példa b) pontjában leírtak szerint Craig-megoszlatás útján tisztítjuk. A kapott 3- etil- 6- benzil- 2,3,4,5- tetrahidro-1H- azepino [4,5-b] indolt acetonban oldjuk és éteres sósavoldattal elegyítjük, amikor is a vegyület hidrokloridja csapódik ki színtelen tűk formájában (o. p. 223—228° bomlás közben). 25 14. példa: 18,9 g l-fenil-l^(l-feniletíl)- hidrazin- hidrokloridot és 9,7 g 1-metil- hexahidro- 4H- azepin-4-ont keverés közben feloldunk 75 ml jégecetben és az oldatot 21,8 g bórtrifluorid-éteráttal elegyítjük. Azonnal beindul az exotefm reakció, melytől a belső hőmérséklet 55—60°-ra emelkedik, ennek befejeződése után az anyagot további egy órán keresztül 80—90°-ra melegítjük. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet és a kivált bórtrifluorid-ammónia^komplexet leszivatjuk. A szüredéket 250 ml vízzel hígítjuk, 4nnátronlúggal meglugosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot nátriumszulfáttal szárítjuk és 200 ml térfogatra bepároljuk. Az így beszűkített éteres oldatot azután Craig-féle ellenáramú extr akciós megoszlatásnak vetjük alá 10 fokozatban citromsav-tfoszfát pufferoldat és 1:1 arányú benzol-éter elegy között. A 0—5 fokozatból nyert oldatok bepárlási maradékát (11 g) 100 ml acetonban oldjuk és 10 ml hidegen telített éteres sósavoldatot adunk hozzá. Dörzsölésre 9,7 g 3-metil-6- (1-fenil-etil)- 2,3,4,5-tetrahidro-lH- azepino [4,5-b]indol-hidroklorid (o. p. 207—208°) válik ki, ezt metanol-aceton elegyből átkristályosítjuk. A vegyület azonosításra jól felhasználható pikrinsavas sója 231— 232°-on olvad. 60 15. példa: 10,6 g 1- fenil-l-(alfa-pikolil)- hidrazint és 6,7 g 1- metil- hexahidro- 4H- azepin-4-ont 60 ml absz. etanolban oldunk és telítésig száraz hidrogénklorid gázt vezetünk" be külső jéghűtés közben. A reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Kihűlés után a levált ammóniumkloridot leszivatjuk, a szüredéket pedig vákuumban mintegy 20 ml térfogatra bepároljuk. Az anya-7