153923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkenilfenoxi-izopropilaminok előállítására
11 153923 12 -izopropilaminopnopón-hidrokloirid klinikai hatásainak értékelését, A gyógyszert orálisan 21 betegnek adtuk egyetlen vagy több napi adagban tízig terjedő egymást követő napon át. Eközben megfigyeltük, hogy a vegyület a hemodinaimikai értékeket nyugalomban csak kevésbé változtatta meg. Mozgás közben a kardiális kivezetés változatlan volt; és a szív pulzustérfogata! | megnőtt. A -vérnyomás csökkent, és a -pulzusszám észrevehetően leszállt, Aritmiás (rendszerint extraszisztolés) vagy enyhén kardiovaszkiuláris zavaros betegeiknél a vizsgált anyagot 10 egymást követő napon napi 4—40 mg-os adagiban orálisan adtuk be. A bevétel előtt, közben és után gyakran feljegyeztük a vérnyomást, a pulzusszámot és elkészítettük az elektrokardiogramot. Azonkívül behatóbban megvizsgáltuk kémiai klinikai rutinvizsgálatok útján a máj- és vesefunkciókra gyakorolt hatást és a vénképet:. Némelyik aritmiás betegnél, akiket előbb kinidinnel vagy propanollal már sikertelenül kezeltek, a vizsgált anyag is hatástalannak bizonyult. Azt találtuk azonban, hogy nem léptek fel a minden betegnél végrehajtott fiziológiai és kémiai vizsgálatok során káros hatások. Két betegnek egy nap alatt 3 egyenlő részletben összesen 360 mg-ot adtunk a vizsgált vegyületből. Nem észleltünk kedvezőtlen, tüneteket és a klinikai biokémiai tesztek változatlanok voltak. Enyhe kardiovaszkuláris zavaroktól szenvedő 5 betegnek egyetlen 40 mg-os orális adagot adtunk a vizsgált anyagból. Minden betegnél a vízikiválasztás gyorsan jelentkező növekedését észleltük, de nem tapasztaltunk egybehangzó hemodinamikus változásokat. Az észlelt elektrolitikus szekréciónak, amelynek 'mechanizmusát még nem sikerült félderíteni, terápiai értéke -lehet. öt betegnek különféle aritmiás zavaroknál l-(o-allilfeniOxiJ^-hiidroxi-S-izopropilamin-ppopán-hidrokloridot adtunk orálisan (10—40 mg naponta, osztott adagokban), egyes esetekben jó eredménnyel. Mellékhatásokat nem tapasztaltunk. Ezek: a klinikai vizsgálatok arra mutattak, hogy a farmakológiai tesztekkel összhangban & vegyületek klinikai használatra alkalmasak, különösen szívbántalmak kezelésiére vaszkuláris megbetegedéséknél, amikor a szivet védeni kell túlzott szimpatikus inger' ellen, ipéldaul szellemi igénybevétel vagy izommunka esetén. Ekkor, mint tudjuk, nő a szimpatometikus aminők vertükre, nevezetesen az epinefriné és a norepinefriné. A 18—21. példákban a találmány szerinti vegyületekkel végzett további klinikai vizsgálatokat ismertetünk. 18. példa: Két kísérletben férfibetegen orálisan adott l-i(o-iaOJliiIifenoxi)-2^hidroixi-3-izopropila'minohpropán-hidroklorid hatását vizsgáltuk. Az egyik" kísérletben a vegyületnek az izoprenalinnak és az epinefrinnek a vérnyomásra és a pulzusszámra gyakorolt hatására való befolyását tanulmányoztuk, a másik kísérletben a vérnyomásra és a pulzusszámra nyugalomban, és; egy ergométer-kerékpáron való munka közben a 5 felsőkaron való lehallgatással észleltük a hatást. Az, első kísérletben az előzőleg 15 óra hoazszat böjtölt férfit hátradőlt helyzetbe hoztuk. Ezután izoprenalin intravénás infúziójának (0,04 10 jxg 1-izopiienalinszulfát/kg testsúly percenként 5 percig) a hatásait, majd epinefrin (0,2 /*g 1-epimefrin-hidroklorid/kg testsúly percenként 5 perc alatt) hatásait észleltük. Ezután a vizsgált anyagból orálisan beadtunk egy 0,5 15 mg/kg-os adagot 100 ml víziben oldva. 38 perc elmúltával ismét izoprenalint, majd 55 perc elmúltával a vizsgált vegyület beadása után ismét epinefrint adtunk be. Az l^(o-allilfenoxi)-2«!lüdroxi-3-izop;rapil-20 -amino-propánhidrofcloirid nem okozott szubjektív tüneteket, és nem változtatta meg észrevehetően az alaípvérnyoimást és a pulzusszámot. Az izoprenalin hatását a pulzusszámra és a vérnyomásra észrevehetően, gyengítette a vizsgált 25 vegyület előzetes beadása, éspedig mind 30, mind 80 perccel az izoprenaliinos kezelés után. Az epinefrin tiszta pcressztorhatást és hradikardiá-t okozott, ellenben a szisztolás vérnyomás kisebb mértékben nőtt, mint amit a vizsgált 30 vegyület adása előtt megállapítottunk. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyület uralkodó funkciója kardiovaszkuláris ^-receptirblokkolásból állt. Az anyag blokkolta az epinefrin ^-receptoraktivá-35 lását, de' nem bldkkoilta a vaszkuláris ot-receptorofc aktiválását, Egy másik kísérletben a tesztelt egyént egy kerékpár eneirgiamérőre ültettük. Miután a vérnyomás, és a pulzusszám nyugalmi értékeire ál-40 landó állapotot értünk el, a tesztelt személyt 600'—900'—1200 kpm/min munkával terheltük meg. Minden munkavégzés 6 percig tartott. Állandó értékeket figyeltünk meg a vérnyomásra és a pulzusszámra minden munkavégzési idő-45 szak alatt legalább 2 percen át. Ugyanezeket a terhelési kísérleteket megismételtük 1 órával 0,75 mg/kg testsúly mennyiségű l-'(o-allilifeno'XÍ)-2-hiidroxi-3-izopropilamino-propán-hidrokloridnak víziben oldott ál-50 iapotban (teljes adag 60 mg) orális beadása után. Két és fél, valamint négy órával a beadás után vizsgálatokat végeztünk, miközben az egyén pihent és , miközben 60 kpm/min munkával volt megterhelve. 55 A puuzussaám és a vérnyomás nyugalmi értékei nem változtak, a vizsgált vegyület beadása után. Munka közben azonban a pulzusszám jelentősen csökkent. A vizsgált vegyület hatása legerősebb volt 1 órával a beadás után, 60 és 4 óra elmúltával még nem szűnt meg. A vizsgált vegyület hajlamos volt a szisztolés vérnyomás csökkentésére munka közben. Nem okozott szubjektív tüneteiket nyugalomban és munka közben. 65 Ezek az eredmények azt mutatták, hogy a 6
