153890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazinszármazékok előállítására
153890 5 6 példával analóg módon l-etil-3~£-klói'€Üi-imidazoliáon--(2)-ből és monokarbetoxipiperazinfaói állítjuk elő. A feldolgozást a 2. példa szerinti módon végezzük. A 3-klói--1041'-(l"-c?til-2"-oxo-3"-etil-imidazolidil)-4*-piperazino-n-propil]-fenotiazint bázis formában nyerjük ki. A termék forrpont ja 0,01 Torr nyomáson 280—275 C". A hozam 19 g (53,57%). A dihidrogénkloridsó előállítása céljából a kapott bázist vízmentes éterben oldjuk és a kapott oldatot hidegen fokozatosan éteres sósavoldattal reagáltatjuk. A kivált dihidrogénkloridsót leszivatjuk majd vagy kevés metanolból és aeetonból álló oldószerelegyből vagy célszerűbben dioxánból átkristályosítjuk. A nyert só olvadáspontja 215- 216 Cc . 4. példa: 3-klór-10-íl'-(l"-metii-2''-oxo-3"'-n-propil-imi-dazolidil)-4'-pi.pera/.ino-n-propil]-fenotiHzin 24,8 g (0,08 mól) 3-klór-10-(-/~klórpi'opii)-íenotiazint 100 ml dioxánban oldunk és a kapott oldatot 18 g (0,08 mól) N-[y-(l-metil-2-oxo-imidazolidil)~n-propil]-piperazin, valamint 8,1 g (0,08 mól) írietilamin hozzáadása után 12 óra hosszat vissza folyató hűtő alatt forraljuk. Az N-[;'-(l-metil-2-oxo-imidazolicííl)-n~propiI]-piperazint az 1. példa szerinti módon l-metil-3-r-klór-n-propil-imidazolidon-(2)-ból és monokarbetoxi-piperazinból állítjuk elő. A feldolgozást a 2. példa szerint végezzük A 3-klör-10-[l;-(l"-metil-2"-oxo-3"-n-propil-imidazolidil)-4'-piperazino-n-propil]-íenotiazint szabad bázis formában nyerjük ki. A termék forrpontja 0.01 Torr nyomáson 265—270 C°. A hozam ' 19 g (47,49%)' A dihidrogénkloridsó előállítása céljából a szabad bázist a 2. példa szerinti eljárással éteres sósavoldaital kezeljük, a kivált sót pedig aceton-metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 233 C~. 5. példa: 3-klóv-l 0-[l '-.(r; -etil-2' r -oxc>-3"-n-prc>pil-imidazoíidil)-4'-piperazino-n-proil]-fenotiazin 24 g (0,077 mól) 3-klór-10-(;/-klórpropil)-fenotiazint 100 ml dioxánban oldunk és a kapott oldatot 18,60 g (0,077 mól) N-[;/-(l-etil-2-oxo-imidazolidil)~n-propil]-piperazin és 7,82 g (0,077 mól) trietilamin hozzáadása titán 12 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az N-[;'-(l-etil-2-oxo-imidazolidil)-n-propil]-piperazint az 1. példa szerinti eljárással l-etil-3~;'-klór-n-propil-imidazolidon-(2)-ból és monokarbetoxipiperazinból állítjuk elő. A 3-klór-10-[l'-(l"-etü-2"-oxo-3"-n-propil-imidazolidil)-4'-piperazino-n-propil]-fenotiazinnak bázis formában történő előállítását a 2. példa szerinti módon végezzük. A termék íorrpontja 0,01 Torr nyomáson 270 C° körüli hőmérsékleten van. A hozam 22 g (55,30%). A dihidrogénkloridsó előállítása céljából a bázist a 2. példa szerinti eljárással éteres sósavokiattal kezeljük, a kivált sót pedig aeen.on-meta.noI oldószerelegyből átkrisíályosítjuk. A termék olvadáspontja 225 C". A dirnaleinát só előállítását a következőképpen végezhetjük. 7 g szabad bázist aeetonban oldunk és 5 g feleslegben alkalmazott maleinsavanhidrid kevés vízzel képzett oldatával éjjelen, át állni hagyjuk. A kivált kristályokat etanolból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 166 C°. A hozam 6 g (69,95%). A találmány szerint előállítható, (I) általános képletű fenotiazin-származékokat farmakológiai szempontból erős pszichoszedatív és hányásgátló hatás jellemzi. A kapott vegyületeket hasonló szerkezetű ismert fenotiazin származékokkal összehasonlítva azt tapasztaljuk, hogy farmakológiai hatásuk meglepő mértékben megnövekedett. A farmakológiai hatás mértékét a következő adatok is szemléltetik. A következő, a-d-vel jelzett farmakológiai kísérletekben a következő vegyületeket hasonlítottuk össze: 1. 3-klói-10-[r-l"-metil-2"-oxo-3"-etil-imidazolidil)-4'-piperazino-n-propil]-fenoÜP.zin (2. példa szerinti vegyület.) 2. 3-klór-10-[l'-(l"-etil-2"-oxo-3'! -etiI-imidazolidil)-4'-piperazino-n-propil]-fenotiazin (3. példa szerinti vegyület.) 3. 3-klór-10-/;'-[4'-£-hidroxietil)-pipfcrazino]-n-propiV-fenotiazin (2,838.507 sz. USA szabadalom szerinti vegyület.) 4. 3-klór-10-(Y-dimetilamino-propil)-íenotiazin (296 185 sz. svájci szabadalom szerinti vegyület). A 3. sz. vegyületet „Perpheniazin'', a 4. sz. vegyületet pedig „Chlorpromazin" elnevezéssel hozzák forgalomba. A felsorolt gyógyszerek a fenotiazinsor nagyaktivitású neurolepticai közé tartoznak. a) A szed at ív hatás vizsgalata céljából a gyógyszereket szubkután adagoltuk patkányoknak. A kísérleti állatokat szedatív állapotban levőnek minősítettük, amikor sem spontán mozgást nem mutattak, sem gyenge mechanikai izgatás (meglökés) által nem voltak mozgásra késztethetek (2. táblázat). 2. táblázat Szedatív hatás. Vizsgálat: patkányoknál szubkután Vegyület- DE 95 Relatív hatékonyság szám «mól/kg (3. sz. vegyület, Perphenazin = 100) 1. 2,2 268 2. 5,4 109 3. 5.9 100 4. 17,0 35 10 15 20 25 i.0 85 40 45 50 55 60 Ci
