153863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztren elkülönítésére és tisztán való előállítására
153863 3 szénhidrogént tartalmaz. Így az ösztron mintegy hatszoros mennyiségű szennyező anyag mellől kell kinyerni, aminek még külön nehézsége, hogy a szennyezések kétféle természetűek, szervetlen sók és apoláros szénhidrogének. 5 A nyers termékből az ösztronnak vizes lúggal való kiextrahálása, a szervetlen sóknak vízzel való kimosása, illetve a kísérő szénhidrogéneknek apoláros oldószerekkel való kimosása sem vezetett eredményre. A különböző polari- 10 tású anyagok mintegy zárványképzéssel gátolják egymás oldódását, így elmaradt a kellő tisztítási effektus. A szennyező szénhidrogének vákuumdesztillációval való eltávolítása azok magas forráspontja miatt nehézkes és sem a 15 szervetlen sóktól, sem a szennyező szteroidoktól nem szabadítja meg az ösztront. A kromatográfiás tisztítás és a karbamid-komplexen keresztül végzett tisztítás nagy veszteségekkel jár. A nyers terméknek ismert átkristályosí- 20 tási módszerekkel (metanol, aceton, etilacetát) való tisztítása által jóminőségű ösztront megfelelő kitermeléssel nyerni lehetetlen, a jelenlevő nagymennyiségű kísérőanyagok miatt. Ez a helyzet poláros oldószerből való vizes kicsa- 25 pásnál is. Kísérleteink során sikerült olyan feldolgozási módszert találnunk, melynek segítségével a reduktív aromatizálással előállított ösztront könnyen kivitelezhető műveletekkel, jó kiter- 20 meléssel és meglepően nagy tisztaságban tudjuk elkülöníteni a kísérő anyagtól és szennyezésektől. Azt találtuk ugyanis, hogy annak ellenére, hogy vízzel ill. apoláros oldószerrel külön-külön alkalmazott kezelés nem ad meg- 35 felelő tisztítási effektust, azok együttes alkalmazásával mégis célhoz lehet érni. Ha a reakcióelegy szárazrapárlása után visszamaradt nyers terméket apoláros oldószer és víz kétfázisú keverékével kevertetjük a kísérő szénhid- 49 rögének, a melléktermék szteroidok és a színezőanyagok az apoláros fázisba, az anorganikus sók a vizes fázisba beoldódnak, az ösztron legnagyobb része pedig szilárd fázisban marad és az elegyből kiszűrhető. 45 A találmány tehát olyan eljárás az ösztron tiszta állapotban való kinyerésére aromás szénhidrogéneket és szervetlen sókat tartalmazó aromatizálási reakcióelegyből, amelynek során a reakcióelegy szárazra párolása útján kapott 5 Q nyers terméket víz és apoláros oldószer kétfázisú elegyével keverjük, a kétfázisú oldószer-rendszerben nem oldódó ösztront kiszűrjük, a két oldószerrel mossuk vagy átfőzzük, elkülönítjük és megszárítjuk. 55 Apoláros oldószerként legelőnyösebb benzolt vagy széntetrakloridot alkalmazni. Az alkalmazott apoláros oldószer mennyisége a kiszűrhető ösztron tisztaságára, de ellenkező irányban annak mennyiségére is hatással van. Cél- 60 szerűen a reakcióba beadott diéndionketál 1 g-jára számítva 10—15 ml apoláros oldószert használunk. A vizet 1:1—2:1 tf. arányban adjuk az apoláros oldószerhez. A kétfázisú elegyből kiszűrt ösztront ion- 65 mentes vízzel és a használttal egyező apoláros oldószerrel megmosva vagy átfőzve és megszárítva, meglepően jóminőségű ösztront lehet nyerni, melynek fizikai állandói teljesen kielégítik a gyógyszerkönyvi előírásokat. Korrigált op. 256—260 C°; [a ] 20 D = +156—160° (c=l,0 dioxánban); hamu: 0,3—0,5%. Az apoláros fázis a szennyezésekkel együtt ösztront is beold. Ez a beoldódott ösztron ismert módon, vizes-alkálilugos kirázással majd kisavanyítással nyerhető ki, a fentinél valamivel gyengébb minőségben. Ily módon a reakcióelegyben papírkromatográfiával meghatározott ösztron-mennyiségnek kb. 95%-a nyerhető ki; ebből a közvetlenül kiszűrt és mosott, a XVI. amerikai gyógyszerkönyv előírásait kielégítő fizikai állandókat mutató frakció 80—85%. A találmány szerinti eljárással tehát nagytisztaságú ösztron állítható elő jó kitermeléssel olyan reakcióelegyből, mely ösztronon kívül kísérőanyagként nagymennyiségű aromás szénhidrogént, melléktermék szteroidokat és anorganikus sókat tartalmaz. A módszer egyszerű műveletei üzemi méretben is könnyen kivitelezhetők. 1. példa: 61,6 g difenil 2500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatában forralás és keverés közben feloldunk 5 g lítiumot. A keletkezett gyök-anion oldathoz adagolunk 32,8 g androsztadiendion-17-etilénketált és 17 g difenümetánt 300 ml tetrahidrofuránban oldva. A beadagolás után még egy óráig forraljuk az elegyet, majd 100 ml tömény sósavval a gyökanion fölösleget elbontjuk és a ketálcsoportot lehidrolizáljuk. Ezután a reakcióelegyet 'vákuumban bepároljuk, a kapott 160—200 g maradékhoz 500 ml benzolt és 500 ml vizet adunk és szobahőmérsékleten fél óráig erőteljesen kevertetjük. A kapott csapadékot kiszűrjük és a szűrőn előbb 3X100 ml szobahőmérsékletű ionmentes vízzel, majd alapos leszivatás után 3X30 ml szobahőmérsékletű benzollal mossuk. A kapott ösztront súlyállandóságig szárítjuk, súlya 16,7 g. Op/f 258 C°; [a]20 D = +158° (c = l, dioxán); hamu: 0,38%. A benzolos anyalúgból lúgos kirázással és savas kicsapással még 2,9 g ösztron nyerhető, valamivel gyengébb tisztasággal. 2. példa: Az 1. példa szerint kapott hidrolizált reakcióelegyet 20%-os KOH-oldattal semlegesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 400 ml széntetrakloriddal és 600 ml vízzel szobahőmérsékleten V2 óráig kevertetjük. A kapott csapadékot kiszűrjük és a szűrőn rnossuk 3X100 ml szobahőmérsékletű ionmentes vízzel, majd alapos leszivatás után a csapadékot 100 ml széntetrakloridban 50 C°-on V2 óráig kevertetjük. Szobahőmérsékletre történő hűtés.
