153837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-dibenzo-cikloheptén-vegyületek előállítására

153837 kony aminők esetén lehetőleg zárt rendszerben dolgozunk. Az így előállítható (II) képletű 10-hidroxi-ll-monoalkilamino-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]eiklohepten-5-onokat közvetlenül is előállíthatjuk az adott esetben a gyűrűben helyettesített 10,11-epoxi-l 0,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d] ciklohepten-5-ondkból. Ezek az epoxi-vegyületek ugyanis közvetlenül aminezhetők a kívánt 10--hidroxi-11-amino-vegyületekké. Ammóniával is reagálnak úgy, hogy a (II) képletű 10-hidroxi-11-monoalkilamino-vegyületek mellett a kiindulási anyagként ugyancsak használható (II) képletű 10-hidroxi-ll-amino-vegyületek is előállíthatók. Az expoxidokat előnyösen ammónia vagy monoalkilamin feleslegével, célszerűen 100—150 C° feletti hőmérsékleten reagáltatjuk. Előnyösen a reakciót oldószer, pl. etilalkohol vagy dioxán jelenlétében hajthatjuk végre. Illékony aminők esetében célszerűen nyomás alatt, zárt rendszerben dolgozunk. Az általában transz-alakban kapott (II) képletű vegyületek ismert módon, pl. 0 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten az oxazolidin-gyűrű keletkezése közben ciklizálhatók. Ezt a ciklizálást pl. úgy hajthatjuk végre, hogy a (II) képletű vegyülettel halogéncián-vegyületet, különösen brómciánt vagy klórciánt hozunk reakcióba, közönséges hőmérsékleten. Ez a reakció a 2-imino-tetrahidro-dibenzo-ciklohept-oxazolonokhoz vezet. A (II) képletű vegyületeket aldehiddel vagy ketonnal is ciklizálhatjuk. Különösen alkalmasak az olyan R'—CO—R" képletű karbonil-vegyületek, amelyekben R' és R" hidrogén, legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó kis szénatomszámú alkil-, aril- (különösen fenil) vagy aralkil(különösen fenil-kisszénatomszámúalkil) csoport. A reakcióelegyet célszerűen hosszabb ideig tartjuk a forrás hőmérsékletén, vizet lehasító feltételek megvalósítása mellett. Ha pl. ciklizáló szerként acetont használunk, 2-dimetil-tetrahidro-dibenzociklohept-oxazolont kapunk. A (II) képletű vegyületeket, továbbá szénsavészterekkel vagy szénsavhalogenidekkel is ciklizálhatjuk. A szénsavésztereket célszerűen nyomnyi fémnátrium jelenlétében visszafolyatás mellett reagáltatjuk a dihidro-dibenzo-cikloheptén-vegyülettel, míg a gázalakú szénsavhalogenideket előnyösen savkötőszer jelenlétében, közönséges hőmérsékleten hozzuk reakcióba. így pl. dietilkarbonát vagy foszgén használata esetén a megfelelő 2-oxo-tetrahidro-dibenzo-ciklohept-oxazolonokhoz jutunk. A széndiszulfiddal végzett reakciót célszerűen lúgos közegben, előnyösen nátronlúgos közegben, kb. közönséges hőmérsékleten hajtjuk végre. A rendszerint transz-alakban kapott (I) képletű oxazolokat ismert módon, pl. kis szénatomszámú alkanolokkal vagy glikolokka1. különösen metilalkohollal vagy etilénglikóllal ketálozhatjuk. Az eljárás (I) képletű termékei szervetlen vagy szerves savakkal, pi. halogénhidrogénekkel, mint sósavval, egyéb ásványi savakkal, mint kénsavval, foszforsavval, salétromsavval, továbbá szerves savakkal, mint borkősavval, citrom-5 savval, oxálsavval, kámforszulfonsavval, szalicilsavval, aszkorbinsavval, maleinsavval, mandulasavval stb. sókat képeznek. Előnyös sók a hidrohalogenidek, különösen a hidrokloridok. A savaddiciós sókhoz úgy jutunk, hogy a szabad 10 bázist közömbös oldószerben a megfelelő savval kezeljük. A találmány szerinti eljárással kapott (I) képletű vegyületek, ezek ketáljai és savaddiciós sói az idegrendszerre sokirányú hatásosságot múlj tatnak. Különösen említendő a 2-imino-tetrahidro-dibenzo-ciklohept-oxazolonok kiváló antidepresszív hatása. Az antikolinergikus mellékhatás feltűnően csekély. E vegyületeket gyógyszerként, pl. gyógyászati készítmények alakjá-20 ban használhatjuk fel, melyek azokat vagy sóikat az enterális vagy parenteral! s alkalmazás szempontjából megfelelő gyógyászati, szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, pl. vízzel, zselatinnal, arabmézgával, tejcukorral, ke-25 ményítővel. magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilénglikólokkal, vazelinnal stb. keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppozitórium, kapszula alakúak vagy fo^0 lyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve vagy segédanyagokat, mint konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy 35 puffereket tartalmazhatnak. Még egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 40 1. példa: 12,0 g d,l-transz-10-hidroxi-ll-amino-10,ll-dihidro-5:H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ont gyenge melegítés közben 600 ml metanolban feloldunk. Ebbe az oldatba, közönséges hőmérsékletre való 45 lehűtés után kavarás közben 5.3 g brómcián 20 ml metanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 napig közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson kb. 50 ml térfogatra bepároljuk és lehűtés 50 után 500 ml absz. étert adunk hozzá. Ekkor nyers d,l-transz-2-imino-2,3 ;3a,12b-tetrahidro-8H-dibenzo[3,4;6,7]ciklohept[l,2-d]oxazol-8-on-hidrobromid kristályosodik ki, mely metanol' éterből való átkristályosítás után 224—225 C°-on 55 bomlás közben olvad. Analóg módon d,l-transz-10-hidroxi-ll-metilamino-10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten--5-onból d,l-transz-2-imino-3-metil-2,3 ;3a,12b-tetrahidro-8H-dibenzo[3,4;6,7]cikloheptfl,2-d]-60 oxazol-8-on-hidrobromidot kapunk, olvadáspont 264—265 C° (bomlás közben). A kiindulási vegyületként használt d,l-transz-10-hidroxi-ll-amino(vagy metilamino)-10,ll-dihidro-5H-dibenzora.dlciklohepten-5-on pl. a kö-65 vetkezőképpen állítható elő: 2