153836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
7 4. példa: 5,0 g (20 mmol) 2-metil-5^íenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid 60 ml metanollal készített oldatát jégfürdőn lehűtjük és 2,0 g nátriumbórhidriddel 0,5 órán át kavarjuk. Az elegyet ezután 200 ml vízzel hígítjuk és 200 ml éterrel, majd 200 ml metilénkloriddal két részletben extraháljük. A szerves kivonatokat egyesítjük, 200 ml vízzel két részletben mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószer vákuumban történő eltávolításakor sárga olajat kapunk, mely éterből kristályosítva 2,3-dihidro-2-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxidhoz vezet, olvadáspont 100—150 C°. Vizes metanolból, majd benzolból való kristályosítás után színtelen, 148—151 C°-on olvadó (60—90 C°-on zsugorodó) prizmákat kapunk. 4,0 g (15,8 mmól) 2,3-dihidro-2-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxid kb. 75 ml etanollal készített oldatát közönséges hőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük 10 g nedves Raney nikkel katalizátor alkalmazásával. A hidrogénezást 406 ml (kb. 18,5 mmól) hidrogén felvétele után megszüntetjük. A katalizátort leszűrjük és a szürletet vákuumban, benzol hozzáadása után koncentráljuk. A maradékot éterben feloldjuk és 50 g alumíniumoxidon átszűrjük. A szürlet első 100 ml-ét vákuumban koncentráljuk. A maradékot éter/hexánból kristályosítjuk, amikoris 2,3-dihidro-2-metil-5--fenil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, olvadáspont 107—110 C°. 1,5 g (6,35 mmól) szabad 2,3-dihidro-2-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin bázis 5 ml metanollal készített oldatát 1 ml 7,7n metanolos sósavval kezeljük és 50 ml éterrel hígítjuk. A terméket leszűrjük és petroléterrel mossuk, amikoris 2,3-dihidro-2-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 246— 249 C°. Analitikai tisztaságú mintát metanol/ éterből való átkristályosítás után sárga tűk alakjában kapunk, olvadáspont 249—252 C°. 5. példa: 3,3 g (10 mmól) 2-klórmetiI-l,2-dihidro-2-metil-8-nitro-4-feniIkmazolin-3-oxid 150 ml etanollal készített oldatához 10 ml In nátriumhidroxidot adunk és ezt az elegyet 15 percig visszafolyatás közben melegítjük. A maradékot, melyet az oldószer vákuumban való elpárologtatásakor kapunk, 250 ml metilénkloridban feloldjuk és 250 ml vízzel mossuk. A metilénkloridos oldatot besűrítjük és nátriumszulfáton szárítjuk. A maradékot 30 ml metilénkloridban feloldjuk és 50 g alumíniumoxidon átszűrjük. Az alumíniumoxidot 200 ml metilénkloriddal és 200 ml etilacetáttal mossuk. Az oldószereknek vákuumban való eltávolítása és a maradék éteres kristályosítása után 2-metil-7-nitro-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintáját háromszori etilacetátos átkristályosítás után kapjuk, 8 halványsárga tűk alakjában, olvadáspont 196— 200 C° (bomlás közben). A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 5 191,7 g (0,746 mól) nem meghatározott konfigurációjú 2-amino-5-nitrobenzofenon-oximot, 3 liter acetont és 4 g finoman porított réz(II)szulfát-pentahidrátot éjszakán át visszafolyatás közben melegítünk. Az oldatot csökkentett nyo-10 máson 1 literre koncentráljuk. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk a réz(II)-szulfát eltávolítására és acetonból átkristályosítjuk, mikoris l,2-dihidro-2,2-dimetil-P-nitro-4-fenilkinazolin-3-oxidot kapunk, sárgás 15 prizmák alakjában, olvadáspont 200—205 C°. 25 g l,2-dihidro-2,2-dimetil-6-nitro-4-fenilkinazolin-3-oxidot, 250 ml etanolt, 0,2 ml koncentrált sósavat és 25 ml technikai klóracetont elegyítünk és az oldószert 25 percen át ledesz-20 tilláljuk. A desztillátum mennyisége 178 ml. A maradékot jégen lehűtjük és a csapadékot öszszegyűjtjük, amikoris 2-klórmetil-l,2-dihidro-2--metil-6-nitro-4-fenilkinazolin-3-oxidot kapunk, sárga prizmák alakjában, melynek olvadáspont-25 ja, háromszori etanolos átkristályosítás után 218—221 C°. 6. példa: SO 4,68 g (20 mmól) 7-klór-2-metil-5-fenil-3H-l,4--benzodiazepin-4-oxid 300 ml éterrel készített oldatát visszafolyatás közben 2 óra hosszat 1 g (26,3 mmól) lítiumalumíniumhidriddel melegítjük. A reakcióelegy narancssárgává válik, majd 35 világoszölddé halványodik. A lítiumalumíniumhidrid feleslegét etilacetáttal elbontjuk, majd 250 ml 10%-os káliumkarbonát oldatot adunk hozzá. A kétfázisos elegyet Celite-n átszűrjük. A szürlet két rétegét elkülönítjük és a vizes 40 fázist 200 ml éterrel mossuk. Az egyesített éteres kivonatokat nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban koncentráljuk, amikoris 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-2-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-olt kapunk, olvadáspont 165—173 C°. 45 A termék analitikai tisztaságú mintáját háromszori etanolos átkristályosítás után fehér, 168— 173.5 C°-on olvadó prizmák alakjában kapjuk. 50 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás új benzodiazepin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű kinazolin-származékot, ahol RÍ hid-55 rögén-, halogén- vagy nitro-csoport, R, hidrogén vagy halogén, R3 kis szénatomszámú alkil-csoport és X halogén, víz jelenlétében alkálifémhidroxiddal kezeljük, a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol R1; R, és R 3 jelentése 60 a fentiek szerinti, hidrogénezzük, az így kapott (III) általános képletű vegyületet, melyben Rj, R2 és R 3 jelentése a fentiek szerinti, 1,2-dehidroszármazékká oxidáljuk és a kapott terméket, kívánt esetben, savaddiciós sóvá alakítjuk. 65 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganato-4
