153828. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxepinszármazékok előállítására

153828 G kát kapjuk, amelyet azután metiljodiddal 2--metoxi-lÍ-mctil-dibenz[b,í]oxepin-10(llH)-onná alkilezünk. Ezt lítiumalumíniumhidriddel redukálva 2-metoxi-ll-meíiI-10,ll-dihidro-dibenz[b,f]oxepin-10-ol keletkezik, az utóbbi pedig tioniikloriddal 2-rr.etoxi-10-klór-ll-metil-10,ll-dihidro-dibenz[b,f]oxepinné alakítható át. Hidrogénklorid kálium-terc.butilát segítségével történő lehasítása útján ez utóbbi vegyületből 11--metil-2-metoxi-dibenz[b,f]oxepint kapunk, amelyet végül brórnszukcini middel 2-metoxi-ll-brómmetil-dibenz[b,f]oxepinné brómozunk. A (II) általános képletű hidroxilvegyül etek további hasonló, a benzolgyűrűben helyettesített reakcióképes észtereit hasonló módon állíthatjuk elő. Egyes közbenső termékek az irodalomban már ismertetve lettek, mint pl. a 4-metoxi», 2,3-dimetoxi-, 2,3,7-trimetoxi-, 2,3,8-trimetoxi-és 2,3,6-trimet.oxi-9-metil-dibenz[b,f]oxepin-10-(llH)-on. Az (I) általános képletű új vegyületek előállítási eljárásának közelebbi részleteit az alább következő példákban szemléltetjük; meg kell azonban jegyezni, hogy a találmány szerinti eljárás lehetséges kiviteli módjai egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok a gyógyászatban orális, rektális vagy parenteráiis úton alkalmazhatók. A szabad bázis vagy nem-toxikus só alakjában alkalmazott hatóanyagok napi adagja felnőtt személyek esetében 10 és 800 mg között lehet. Az adagolási egységekként alkalmazható drazsék, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák a találmány szerinti hatóanyag, ill. e vegyület nem-toxikus sója 5—50 mg mennyiségét tartalmazhatják előnyösen. A találmány értelmében előállításra kerülő bázisok nem-toxikus sói alatt olyan savakkal képezett sók értendők, amelyek anionjai a tekintetbe jöhető adagolás mellett gyógyszerészeti szempontból elfogadhatók, tehát nem fejtenek ki toxikus hatásokat. Előnyös továbbá, hogy az alkalmazandó sók jól kristályosíthatok és nem vagy csak kevéssé higroszkóposak legyenek. Ilyen nem-toxikus sók pl. a következő savakkal képezhetők: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, béta-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav és mandulasav. Az orális beadásra szolgáló gyógyszeralakok hatóanyagként előnyösen 1% és 90% közötti mennyiségi arányban tartalmazhatják az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet vagy ennek nem-toxikus sóját. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. valamely szilárd poralakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal vagy mamuttal, keményítőfélékkel, mint burgonya- vagy kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária- vagy citrusvelő-porral kombiid 15 20 40 45 50 55 60 65 Hálhatjuk; alkalmazhatók vivőanyagként továbbá cellulózszármazékok vagy zselatin is, adott esetben simítószerek, mint magnéziumvagy kalciumsztearát vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikol (Carbowax) kíséretében; ily módon tablettákat vagy drazsémagokat állíthatunk elő. Ez utóbbiakat pl. tömény cukoroldatokkai vonhatjuk be, amelyekhez pl. még arabmézgát, talkumot és vagy titándioxidot is adhatunk; alkalmazhatunk bevonásra illékony szerves oldószerekben vagy oldószerelegyekben oldott lakkokat is. A bevonathoz színezőanyagokat is adhatunk, pl. a különböző hatőanyag-adagok megjelölése céljából. Rektális alkalmazásra szolgáló készítményekként pl. végbélkúpokat állíthatunk elő, amelyek a hatóanyagot vagy ennek valamely sóját valamely semleges zsíralakban tartalmazhatják; készíthetők ilyen célra zselatinos rektál-kapszulák is, amelyek a hatóanyagot vagy ennek alkalmas sóját megfelelő molekulasúlyú polietilénglikollal (Carbowax) kombinálva tartalmazhatják. A parenteráiis, főként intrarnuszkuláris beadásra szolgáló ampullázott készítmények a hatóanyagot előnyösen valamely vízben oldódó só alakjában, célszerűen 0,5—5% koncentrációban, adott esetben valamely erre alkalmas stabiiizálószer vagy pufíeranyag kíséretében tartalmazhatják. A tabletták és drazsék előállítási módját az alábbi előírások szemléltetik közelebbről: a) 250 g 10-dimetilaminometil-dibenz[b,i]oxepin-hidrokioridot 175,30 g laktózzal és 169,70 g burgonyakeményítővel keverünk, a keveréket 10 g szfcearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és egy szitán átnyomva szemcsésítjük. A szemesázett készítmény megszáradása után 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 250 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloides sziliciumdioxidot keverünk hozzá és az így kapott keveréket 10 000 db, egyenként 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú (a hidrokloridra számítva) tablettává sajtoljuk. E tablettákat kívánt esetben osztóhornoyokkal kiképezve sajtolhatjuk, az adagolás finomabb beállításának megkönnyítése céljából. 250 g 10-dimetilaminometil-dibenz[b,f]oxepiii-hidrokloridot 175,9 g laktózzal keverünk és 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítve szemcsézzük a keveréket, majd ennek száradása után 56,60 g kolloidos sziliciumdioxidot, 160 g talkumot, 20 g burgonyakeményítőt és 2,50 g magnéziumsztearátot keverünk hozzá és ezt a keveréket 10 000 db drazsémaggá sajtoljuk. E drazsémagokat azután egy 502,28 g kristályos szacharózból 6 g sellakk, 10 g arabmézga, 0,22 g színezőanyag és 1,5 g titándioxid hozzáadásával készített tömény sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkénti súlya 120 mg, hatóanyagtartalma pedig 25 mg. 3