153825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált heterociklusos vegyületek előállítására

153825 sával kiváltott, előzetes gyógyszeres kezelés nélkül minden esetben halálos görcsök esetében a kezeletlen állatokhoz viszonyítva legalább 200%-ban hosszabbodik meg a túlélési időtartam és bizonyos százalékban teljes túl- 5 élés tapasztalható, ha a sztrichnin beadása előtt 60 perccel 200 mg/kg 7a-(p-klór-fenil)-tetrahidro-pirrolo[2,l-b]oxazol-5(6H)-ont, 8a-fenil--hexahidro^5H-oxazolo[3,2-a]piridin-5-ont, 8a-(m-klór-fenil)-tetrahidro~2H-pirrolo[2,l-b][l,3]- 10 oxazin-6(7H)-ont, 8a-(o-hidroxi-fenil)-tetrahidro-2H-pirrolo[2,l-b][l,3]oxazin-6(7H)-ont vagy 9a-f enil-hexahidr o-2H, 6H-pirr olo [2,1 -b] [ 1,3] oxazin-6-ont adunk be az állatnak, orális úton. Az (I) általános képletnek megfelelő új ve- 15 gyületek gyógyászati alkalmazása főként orális vagy rektális úton történhet. Minthogy e vegyületek vízben is bizonyos fokig oldódnak, vizes oldatban vagy szükség esetén oldásközvetítőszerek és/vagy emulgálószerek segítségével 20 készített vizes diszperzióban parenterális úton is beadhatók. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, különösen azok, amelyek az R csoport helyettesítőiként hidroxii- és aminocsoportokat ^ tartalmaznak, közbenső termékekként is felhasználhatók, pl. további farmakológiai szempontból értékes vegyületek előállítására. Az (I) általános képletű vegyületekben, valamint a megfelelő kiindulóanyagokban R helyén ,-, pl. fenil-, o-, m- vagy p-tolil, 2,3-, 2,4-, 3,4-, 2,5-vagy 2,6-xilil-, o-, m- vagy p-etil-íenil-, p-propil-íenil-, p-izopropil-fenil-, p-butil-fenii-, p-izobutil-fenil-, p-terc.butil-fenil-, o-, m- vagy p-fluor-fenil-, o-, m- vagy p-klór-fenil-, o-, m- ._,r vagy p-bróm-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,5-diklór-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 2-metil-4-klór-fenil-, 2-metií-5-klór-fenil-, alfa, alfa, alfa-trif luor-m-tolil-, alfa,alfa,alfa-trifluor-p-tolil-, 2,4,6-trimelil-fenil-, m-metoxi-fenil-, p-etoxi-fenü-, p-metoxi- 4

„ -fenil-, m-etoxi-fenil-, p-metiltio-fenil-, o-hidroxi-feníl-, m-hidroxi-fenil-, p-hidroxi-fenil-, 2--hidroxi-4-metil-fenil-, 2-hidroxi-5-metil-fenil-, p-metilszulfonil~fenil-, p-acetamido-fenil-, m-acetamido-fenü-, m-amino-fenil-, m-nitro-fenil-, 3-acetamido-4-klór-íenil-, 3-amino-4-klór-fenil-, 2-hidroxi-4-klór-fenil-, 2-hidroxi-5-klór-fenil-, 2-hidroxi-5-metoxi-f enil-, 3-szulf amoil-4-kló c-fenil-. m-dimetilszulfamoil-fenil-, 3-nitro-4-amino-fenil-, 3-nitro-4-metiltio-fenil- vagy 2-tienü-csoport állhat. Az A csoport pl. etilén-, trimetilén-, íenil-etilén-, 2,2-dimetil-trimetilén- vagy 1,2-difenil-trimetilén-csoport lehet. B helyén pl. etilén- vagy trimetilén-csoport állhat. Az A által képviselt nem-szimmetrikus kétvegyértékű csoportok a végtermék molekulájában elvileg a lehetséges különböző térbeli elrendezésekben szerepelhetnek. 60 A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként tekintetbe jövő (II), (III) és (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek közül sok már ismeretes; további ilyen vegyületek az általánosan ismert eljárások szerint állíthatók elő. e5 4f) 50 55 A (II) és (III) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagok példáiként az alábbi vegyületek említhetők: 3-benzoil-propionsav, 3-(m-fluor-benzoil)-propionsav, 3-(p-fluor-benzoil)-propionsav, 3-(m-klór-benzoil)-propionsav, 3-(p-klór-benzoil)-propionsav, 3-(p-bróm-benzoil)-propionsav, 3-(m-nitro-benzoil)-propionsav, 3-(m-toluil)-propionsav, 3-(p-toluil)-propionsav, 3-(p-etil-benzoil)-propionsav, 3-(p-izopropil-benzoü)-propionsav, 3-'(p-terc.butil-benzoil)-propionsav, 3--(alfa,alfa,alfa-trifluor-m-toluil)-propionsav, 3--szaliciloil-propionsav, 3-(m-hidroxi-benzoil)-propionsav, 3-(p-anizoil)-propionsav, 2-fenil-3-benzoil-propionsav, 2-feni]-3-(p-an;zoil)-propLonsav, 4-benzoil-vajsav, 3,3-dimetiI-4-benzoil-vajsav, :3,3-dimetil-4-(p-klór-benzoil)-vajsav, 2,3-difenil-4-benzoil-vajsav, 2,3-difenil-4-{p-anizoil)-vajsav, 3-.(2'-tcnoil)-propionsav, 2-fenil-3-(2'-tenoil)-propionsav. 4-(2'-tenoil)-vajsav, 3-benzoil-propionsav-mctilészter, 4-klór-4-fenil-gamma-butirolakton és 4-acetoxi-4-fenil-gamma-butirolakton. A (IV) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagok példáiként a következőket említhetjük: 2-amino-etanol, 3-amino-l-propanol. A találmány szerinti új vegyületek előállítása gyakorlatilag oly módon történhet, hogy valamely, a (IV) általános képletnek megfelelő amint oldószer, mint pl. toluol, klórbenzol, xilol, o-klórtoluol. o-diklórbenzol, nitrobenzol vagy amilalkohol jelenlétében vagy anélkül, kb. 100— 250° hőmérsékleten egy (II) és/vagy (III) általános képletű ketokarbonsavval vagy annak valamely származékával reagáltatunk. A találmány szerinti kondenzációs reakció valamely H—X általános képletű vegyület (ahol X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivei) és víz ekvimolekuláris mennyiségeinek lehasadása közben megy végbe; a reakció lefolyását adott esetben valamely vízlehasítószer, pl. cinkklorid hozzáadásával, vagy a képződő víz, ill. a felszabaduló alkanol, ill. a felszabaduló ecetsav azeotropos ledesztillálása útján segíthetjük elő. A találmány szerinti eljárás lefolyása során bizonyos esetekben két reakciólépés különböztethető meg. Először egy X—H általános képletű vegyület, tehát víz, halogénhidrogénsav, rövídszenláncu alkanol vagy rövidszénláncú alkánsav lehasadása közben egy, a csatolt rajz szerinti (V) általános képletnek megfelelő ketokarbonsavamid keletkezik közbenső termékként, amely egyes esetekben részben vagy egészben a csatolt rajz szerinti (VI) általános képletnek megfelelő tautomér alakban lehet jelen (e képlettekben R, A és B jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel). Ebből a közbenső termékből azután a fent említett reakciókörülmények között végbemenő vízlehasadás útján keletkezik a találmány szerinti (I) általános képletű végtermék. A találmány köre a fentiek értelmében kiterjed az (I) általános képletű vegyületeknek az (V) és/vagy (VI) általános 2