153806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diazacikloalkán-származékok előállítására

153806 31 32 hozzáadjuk 0,25 g nátriumbórhidrid 50 ml 50%-os vizes metanollal készített oldatához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig szobahőfokon, majd 3 óra hosszat 45—50° hőmérsékleten keverjük, azután 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána a reakcióelegyet kis térfogatra pároljuk be. Ennek során gyantaszerű tömeg válik le, amelyet etilacetáttal felveszünk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk és száraz hidrogénkloridgázzal megsavanyítjuk. Ily módon N-[3-(l-(2-piridü)-5-rnetil-4-pirazoIil)-3-hidroxi-l-propil]-N'-(2--mettlfenil)-piperazm-hidrokloridot kapunk. Ez a vegyület metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 208°-on olvad. 77. példa: 4 g l-(4-piridil)-4-acetil-5-metil-pirazol és 3,2 g paraformaldehid 70 ml etanollal készített elegyéhez 4,4 g N-(2-metilfenií)-piperazin-hidrokloridot és 4 csepp tömény sósavat adunk. A reakcióelegyet éjjelen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés során higroszkópos szilárd termék válik ki. Ezt szűréssel elkülön'tjük, vízzel felvesszük és az oldatot 10%-os vizes nátriumkarbonátoldattal meglugosítjuk. A kapott szabad bázist éterrel cxtraháljuk. Az éteres kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 60 ml izopropanollal felvesszük és száraz hidrogénkloridgázzal megsavanyítjuk. Kristályos csapadék képződik, ezt szűréssel elkülönítjük, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon N-[3-(l-(4-piridil)-5-metil-4-pirazoli])-3--oxo-l-propil]-N'-(2-metilfenil)-piperazin-dihid-: roklorid-monohidrátot kapunk, amely 237°-on bomlás közben olvad. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő l-(4-piridil)-4-acetil-5-metil-pirazol az alábbi módon állítható elő: 19 g etoximetilén- acetilacetont 100 ml kloroformban 0° hőmérsékletre hűtünk le. majd 12 g 4-hidrazino-piridin 150 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük 10° hőmérsékleten hozzá. A reakcióelegyet szobahőfokon 18 óra hosszat keverjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és he:::5.nból átkristályosítjuk. Az így kapott l-(4-piridi])-4-acetil~5-metil-pirazol 70°-on olvad. 78. példa: 5 g N-[3-(l-(4-fluorfenil)-5-metil-4-pirazolil)-3-oxo-l-propil]-N'-(2-metilfenil)-piperazin-hid-roklorid 50 ml metanollal készített oldatát cseppenkint hozzáadjuk szobahőmérsékleten 0,5 g nátriumbórhidrid 50 ml 50%-os vizes metanollal készített oldatához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig szobahőfokon, majd 2 óra hosszat 45—60° hőmérsékleten keverjük, azután 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés során szilárd termék válik ki. Ezt szűréssel elkülönítjük, etilacetátban oldjuk és az oldatot száraz hidrogénkloridgázzal megsavanyítjuk. A képződött kristályos csapadékot metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon N-[3-(l-(4--fluorfenil)-5-metil-4-pirazolil)-3-hidroxi-l-propil]-N'-(2-metilfenil)-piperazin-hidrokloridot kapunk, amely 208°~on olvad. 79. példa: 2,2 g l-(2-fiuorfenil)-4-acetil-5-metil-pirazol és 1,6 g paraformaldehid 30 ml etanollal készített elegyéhez 2,15 g N-(2-fluorfenil)-piperazin-hidrokloridot és 4 csepp tömény sósavat adunk. A reakcióelegyet éjjelen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés során kikristályosodik a N-[3-(l-(2-fluorfenil)-5-metil-4-pirazolil)-3-oxo-l-propil]-N'-(2-fluorfenil)-piperazin-hidroklorid, amely 203°-on bomlás közben olvad. 80. példa: 4 g l-fenil-4-acetil-5-metil-pirazol és 2,7 g paraformaldehid 50 ml etanollal készített elegyéhez 36 g bisz-(béta-klóretil)-amin-hidrokloridot és 3 csepp tömény sósavat adunk. A reakcióelegyet éjjelen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés és 100 ml vízmentes éterrel történő hígítás után 6 g higroszkópos szilárd terméket kapunk. Ezt gyorsan leszűrjük és 60 ml 50%-os vizes metanolban oldjuk. A kapott oldatot cseppenkint hozzáadjuk 0,6 g nátriumbórhidrid 60 ml 50%-os vizes metanollal készített oldatához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten, majd ezt követően 2 óra hosszat 45—50°-on keverjük, azután 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet kis térfogatra pároljuk be. vízzel hígítjuk és a kapott szuszpenziót éterrel extraháljuk. Az éteres oldat bepárlása után maradékként 5,2 g sűrűnfolyó olajat kapunk. 5,1 g fenti módon kapott sűrűnfolyó olaj, 2,2 g p-fluoranilin, 1,6 g káliumjodid és 10 ml víz elegyét 1 óra hosszat hevítjük 100° hőmérsékleten. Ezután cseppenkint, 4 óra alatt hozzáadjuk 315 g nátriumkarbonát 30 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszai, forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd keverés közben, cseppenkint hozzáadunk 5 ml tömény sósavat. 50 ml kloroform hozzáadása után az elegyet 60° hőmérsékleten meglugosítjuk 50%-os nátriumhidroxidoldattal. További 1 órai keverés után a kloroformos fázist elkülönítjük, a vizes fázist pedig kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot benzolban oldjuk és az oldatot egy 60 g alumíniumoxiddal töltött oszlopon át leszűrjük. A szüredéket bepároljuk. A maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk. Ily módon N-[3-(l-fenil-5-metil-4-pirazolil)-3-hidroxi-l-propil]-N'-(4-fluorfenil)-piperazint kapunk, amely 138°-on olvad. Ezt 10 15 20 25 E0 E5 40 45 50 55 60 16