153765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenantrén-származékok előállítására
153765 Különösen előnyösen alkalmazhatók a ciklopropánkarbonsav és ciklobutánkarbonsav halogenidjei, elsősorban a kloridok és a bromidok. A ciklopropán-, ill. ciklobutánkarbonsavhalogenidek és a (II) képletű vegyület reakcióját előnyösen hidroxilmentes oldószerben, mint dimetilformamidban, dioxánban, vagy acetonban és savmegkötőszer (pl. alkálifémkarbonát, alkálifémhidrogénkarbonát, piridin) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakció hőmérséklete előnyösen kb. 20—120 C°. Előnyösen oly módon járunk el, hogy a (II) képletű kiindulási anyag 1 móljára számítva kb. 1 mól karbonsavhalogenidet alkalmazunk. Amennyiben ugyanis (II) képletű kiindulási anyagként a 3-hidroxi-vegyületet alkalmazzuk és azt feles mennyiségű karbonsavhalogeniddel hozzuk reakcióba, úgy a 3-as helyzetben is acilezés következik be és a soronkövetkező redukciónál ez az acilcsoport ismét lehasad, ami redukálószer veszteséget okoz. A (II) képletű vegyület és a ciklopropilkarbonil-, ül. ciklobutilkarbonil-gyököt leadó vegyület reakciójakor keletkező termékek a (III) általános képletnek felelnek meg (mely képletben R3 jelentése ciklopropil- vagy ciklobutil-gyök). A fenti termékek új vegyületeket és eljárásunk következő lépése során azokat redukciónak vetjük alá, mikoris a karbonilcsoportot metiléncsoporttá redukáljuk. A redukciót előnyösen alkálifém.alumíniumhidriddel (pl. lítiumalumíniumhidriddel), valamely alkalmas oldószerben, mint például éterben, dioxánban, vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Amennyiben a (II) képletű kiindulási vegyületben Rx acilcsoportot jelent, úgy az a redukció során lehasad és végtermékként a megfelelő 3-hidroxi-vegyületet kapjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítási módja szerint a nitrogénhez kapcsolódó hidrogénatom lecserélését oly módon végezzük el, hogy a (II) általános képletű vegyületet ciklopropilmetilhalogeniddel, ill. ciklobutilmetilhalogeniddel kondenzáljuk, mikoris közvetlenül a kívánt (I) képletű vegyülethez jutunk. Alkilező halogenidként előnyösen a bromidokat alkalmazhatjuk. A (II) képletű vegyület és a ciklopropilmetil-, ill. ciklobutilmetilhalogenid reakcióját előnyösen ugyancsak hidroxilmentes oldószerben, pl. dimetilformamidban, dioxánban vagy acetonban és savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Savmegkötőszerként pl. alkálifémkarbonátokat, alkálifémhidrogénkarbonátokat, vagy a (II) képletű bázis feleslegét alkalmazzuk, melyet ilyenkor a halogenid 1 móljára számítva mintegy 2 mól mennyiségben alkalmazunk. A reakciót célszerűen kb. 80—140 C°-os hőmérséklet-tartományban végezzük el. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított (I) képletű fenantrén-származékok, melyek a 3-as helyzetben szabad hidroxilcsoportot tartalmaznak (Rx = H) a továbbiakban éterekké (Rx = alkil, alkenil vagy alkinil) vagy észterekké (Rx = acil) alakíthatók. E reakciót önmagában ismert módszerekkel hajthatjuk végre, alkilező szerekkel (pl. fenil-trialkil-ammóniumhidroxidokkal) alkenilező szerekkel (pl. alkenil-fenil-dialkil-ammóniumhidroxidokkal), 5 alkinilezőszerekkel, ill. acilezőszerekkel (pl. savhalogenidekkel vagy savanhiridekkel) való reakció útján. Az alkiléterek pl. az alkenil- vagy alkiniléterek redukciójával is előállíthatók. A találmányunk tárgyát képező eljárással elő-10 állított (I) általános képletű fenantrén-származékok bázikus vegyületek, melyek a szokásos ,szerves oldószerekben (pl. alkohol, éter, benzol vagy aceton) oldódnak, ezzel szemben vízben gyakorlatilag oldhatatlanok. A bázisok az e 15 célra felhasznált szervetlen savakkal (pl. sósav, kénsav, brómhidrogénsav, foszforsav) vagy szerves savakkal (mint pl. borkősav, fumársav, citromsav, almasav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, toluolszulfonsav, metánszulfonsav, vagy 20 borostyánkősav) megfelelő sóikká alakíthatók, mely sók vízben és kis szénatomszámú alkoholokban oldódnak. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított bázisok és sóit, különösen a metanolos 25 oldatban balraforgató optikai antipódok, központi fájdalomcsillapító és egyidejűleg a morfin és morfinhez hasonló hatású analgctikumok mellékhatásaival antagonisztikus hatást fejtenek ki. 20 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított vegyületek az enterális vagy parenterális alkalmazás céljainak megfelelő, szerves vagy szervetlen inert gyógyászati hordozó anyagok hozzáadása után gyógyászatilag alkalmas for£5 mákban kikészíthetők. Hordozóanyagként pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin stb. alkalmazhatók. A készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, 40 kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, vagy emulzió) formában készíthetők ki. A gyógyászati készítmények kívánt esetben sterilezhetők és/vagy gyógyászati segédanyagokat (pl. konzerváló, stabilizáló, töltő vagy emulgeáló 45 szerek, pufferek, az ozmózis nyomás változását előidéző sók), továbbá egyéb, gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a 50 példákra korlátoznánk. 1. példa: 51,48 g (—)-3-hidroxi-2-metil-morfinánt 515 55 ml dimetilformamidban oldunk. A kapott oldatot 33,2 g káliumkarbonát jelenlétében keverés közben, cseppenként, 25,1 g ciklopropánkarbonsav-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 16 órán át 80 C°-on melegítjük, majd az oldha-60 tatlan részektől szűréssel megtisztítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot kloroformban oldjuk, híg sósavval és vízzel kirázzuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az ily módon nyert anyagot 400 ml éter-65 ben feliszapoljuk, kirázzuk, nuccsoljuk, végül 2
