153764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenantrén-származékok előállítására
153764 6 1. példa: 8,5 g (—)-3-hidroxi-N-pivaloil-morfinan 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát kavarás közben, nitrogénatmoszférában 3,5 g lítiumalumíniumhidrid 100 ml abszolút éterrel készített szuszpenziójához adjuk, majd az elegyet 15 óra hosszat visszafolyatás közben főzzük. A feles lítiumalumíniumhidridnek vízzel való elroncsolása után az éteres oldathoz 30 ml koncentrált sósavat adunk. Az éteres fázist ezután a vizes sósavas fázistól elválasztjuk és utóbbit ammóniával meglúgosítjuk és butanol : : benzol (1 : 1) eleggyel extraháljuk. Az extrakciős oldatot szárazra pároljuk, amikoris (—)-3--hidroxi-N-(2',2'-dimetil-propil)-morfinan marad vissza. E bázisnak sósavas kezelése és alkoholból való átkristályosítása útján a megfelelő hidrokloridot kapjuk, melynek olvadáspontja nem jellemző, mivel kb. 0,8 mól alkoholt tartalmaz. Ez a hidroklorid 195 C°-on kezd zsugorodni és kb. 250 C°-on folyékonnyá válik; [c]25D = _41,9°, (c=l vízben). A kiindulási anyagként használt (—)-3-hidroxi-N-pivaloil-morfinant az alábbi módon állítjuk elő: 12,1 g (—)-3-hidroxi-morfinant 100 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz 6,9 g káliumkarbonátot és végül cseppenként és kavarás közben 7,2 g pivalinsavkíoridot adunk. A reakciőelegyet lassan kb. 100 C°-ra hevítjük, majd 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten kavarjuk. A kicsapódott szervetlen sók leválasztása után kapott szürletet vízsugárvákuumban bepároljuk, a kapott maradékot éterben felvesszük és egymás után 3n sósavval és vízzel mossuk. Az így kapott (—)-3-hidroxi-N-pivaloil-morf inán olvadáspontja 231—233 C°. 2. példa: Az 1. példa végtermékéhez, a (—)-3-hidroxi-N-(2',2',-dimetil-propil)-morfinanhoz úgy is eljutunk, ha (—)-3-hidroxi-morfinant 2,2-dimetilpropilbromiddal (neopentilbromid) dimetilformamidban és savkötőszer, pl. káliumkarbonát jelenlétében reagáltatunk. 3. példa: (—)-l-(p-hidroxi-benzil)-2-(2',2'-dimetil-propil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinolint önmagában ismert módon kb. 140 C°-on való 72 órás hevítéssel, 99%-os foszforsav jelenlétében ciklizálunk, amikoris (—)-3-hidroxi-N-(2',2'-dimetü-propii)-morfinant kapunk. A kiindulási anyagként használt (—)-l-(p-hidroxi-benzil)-2-(2',2'-dimetil-propil)-l,2,3,4,5,-6,7,8-oktahidroizokinolint a következőképpen állítjuk elő: 121,7 g (-f-)-l-(p-hidroxi-benzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinolint [(«)25 D = =+154,8°] 400 ml dimetilformamid és 39,6 g abszolút piridin elegyében szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz kavarás közben közönséges hőmérsékleten cseppenként 72,3 g pivaloüsavkloridot adunk; eközben a reakcióhőmérséklet spontán kb. 60 C°-ra emelkedik és a szuszpenzió átlátszó oldattá válik. Ezt az oldatot 4 óra hosszat 100 C°-ra hevítjük, majd a dimetilíormamidot vízsugárvákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot éterben felvesszük és egymás után sósavval, vízzel, vizes nátriumkarboriát oldattal és még egyszer vízzel mossuk, majd az éteres oldatot vákuumban bepároljuk. Az (—)-l-t(p-hidroxi-benzil)-2-pivaloil-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinolinból álló bepárlási maradék ecetészterből való átkristályosítás után 180 C°-on olvad. Az így kapott N-pivaloil-vegyület 25 g-jának 25 ml abszolút tetrahidroíuránnal készített oldatát 200 ml abszolút tetrahidrofurán és 5,7 g lítiumalumíniumhidrid elegyéhez cseppenként hozzáadjuk, majd a reakciőelegyet 4 óra hoszszat főzzük. A • reakcióelegy lehűtése után a lítiumalumíniumhidrid feleslegét víz hozzáadásával elroncsoljuk, majd a reakciőelegyet megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A savanyú vizes oldatot koncentrált ammóniával meglúgosítjuk és butanol és benzol (1 : 1) elegyével extraháljuk. A butanol-benzol oldat bepárlása után (—)-l-(p-hidroxi-benzil)-2-(2',2'-dimetil-propil)-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinclin marad viszsza. Ugyanehhez az anyaghoz úgy is eljutunk, ha (—)-l-(p-hidroxi-benzil)-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinolint 2,2-dinietil-propilbromid (neopentilbromid) dimetiíformamidos oldatával savkötőszer, pl. káliumkarbonát jelenlétében reagáltatunk. Az ebből a bázisból sósavval nyert hidroklorid 223 C°-on olvad; [c*pD =— 44,1°, (c = 1 metanolban). 4. példa Az 1. példával analóg módon (—)-3-metoxi-N-pivaloil-morfinanból lítiumalumíniumhidriddel való redukció útján (—)-3-metoxi-N-(2',2'-dimetil-propil)-morfinant kapunk. E bázis hidrobromidja 248—249 C°-on olvad; [apD = — 40,3°, (c = 1 metanolban). A kiindulási anyagként használt (—)-3-met~ oxi-N-pivaloil-morfinant a következőképpen állítjuk elő: (—)-34iidroxi-N-pivaloil-morfinant [melyet (—)-3-hidroxi-morfinannak az 1. példa szerinti módon pivalinsavkloriddal való reakciója útján állítunk elő] nátriumnak vízmentes etanollal készített oldatába viszünk, majd cseppenként dimetilszulfátot adunk hozzá. A reakciőelegyet két óra hosszat visszafolyatás közben főzzük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel és éterrel extraháljuk és az éteres kivonatot előbb hígított nátronlúggal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószertől megszabadítjuk. Petroléterből való átkristályosítás után (—)~3-metoxi-N-pivaloil-morfinant kapunk, olvadáspont 140 C°. 10 15 20 25 30 .10 40 45 50 55 60 3
