153762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-amino-penicillánsav-származékok előállítására
153762 7 8 leforgása alatt ugyanezen a hőmérsékleten keverés közben becsepegtetjük 1,47 g 6-amino-penicillánsav és 0,69 g trietil-amin 15 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 15 percig 0°-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, azután hozzáadunk 50 ml kloroformot, a vizes részt leválasztjuk, és kétszer 20 ml kloroformmal extraháljuk. A vízmentes magnézium-szulfáton megszárított és szűrt kloroformos oldathoz hozzáadjuk 0,85 g heptán-3-karbonsavas-káiium 4 ml n-butanolos oldatát, majd a kloroformot szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk. A visszamaradó szirupot éterrel elkeverve a kiváló terméket leszűrjük és így 1,46 g gyengén sárga színű port nyerünk, mely a jodometriás elemzés szerint 88%-os tisztaságú. 8. példa: l-fenil-4-metil-5-pirazolil-penicillin 2,33 g 6-amino-penicillánsav és 1,09 g trietil-amin 24 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát 1,19 g l-fenil-4-metil-5-pirazol-karbonsav-klorid 12 ml vízmentes kloroformban való oldatával reagáltatjuk az 1. példában megadott módon és így 2,00 g l-fenil-4-metil-5-pirazolil-penicillin-káliumsót nyerünk fehér por alakjában, mely a jodometriás elemzés alapján 92%-os tisztaságú. Az acilezéshez szükséges savkloridot (op. 67°—68°) úgy állítjuk elő, hogy 2-oxo-vajsav-etilésztert5 ecetsav-anhidrid jelenlétében orto-hangyasav-etilészterrel reagáltatunk, majd a kapott 2-oxo-3-etoxi-metilén-vajsav-etilésztert feml-hidrazinnal kondenzáljuk. A kapott 1-fenil-4-metil-5-karbetoxi-pirazolt (op. 45°—47°) alkalikus hidrolízissel az l-fenil-4-metil-5-pirazol-karbonsavvá (op. 206°—208° bomlás közben) alakítjuk át. melyből tionilkloridos kezeléssel nyerjük a kívánt savkloridot. 9. példa: l-(p-klór-fenil)-4-metil-5-pirazolil-penicillin 1,41 g 6-amino-penicillánsav és 0,66 g trietil-amin 16 ml vízmentes kloroformban készült oldatát 0,83 g l-i(p-klór-fenil)-4-metil-5--pirazol-karbonsav-klorid 9 ml vízmentes kloroformban való oldatával reagáltatjuk az 1. példában megadott módon és így 1,10 g fehér porszerű l-(p-klór-fenil)-4-metil-5-pirazoiil-penicillin-káliumsót nyerünk, amely a jodometriás elemzés adatai szerint 91%.-os tisztaságú. Az acilezéshez szükséges savkloridot (op. 112°—113°) úgy állítjuk elő, hogy 2-oxo-3-etoxi-metilén-vajsav-etilésztert p-klór-fenil-hidrazinnal reagáltatunk, s a nyert l-(p-klór-fenil)-4--metil-5-karbetoxi-pirazolt (op. 80°—81°) alkalikus hidrolízissel a megfelelő szabad savvá alakítjuk át (op. 204°—207° bomlás közben), melyből a kívánt savkloridot tionilkloridos kezeléssel nyerjük. 10. példa: l-(2,6-diklór-fenil)-4-metil-5-pirazolil-penicillin a) 6,84 g 6-amino-penicillánsav és 3,20 g trietil-amin 100 ml vízmentes kloroformban készült oldatát 4,58 g l-(2,6-diklór-fenil)-4-metil-5-pirazol-karbonsav-klorid 40 ml vízmentes kloroformban való oldatával reagáltatjuk az 1. példában megadott módon és így 7,12 g 1--(2,6-diklór-fenil)-4-metil-5-pirazolil-penicillin-káliumsót nyerünk fehér por formájában. A termék egy molekula kristályvizet tartalmaz. Fajlagos forgatóképessége [«]20 D = +109,9° (c: 1; acetonban). Elemi összetétele: C 43,0; H 3,9; Cl 13,1; N 10,5; S 6,0%, A C19 H 17 C1 2 KN 4 0 4 S. .H2 0-ra számított értékek a következők: C 43,4; H 3,6; Cl 13,5; N 10,7; S 6,1%. A vegyület a benzil-penicillinnel szemben rezisztens Staphylococcus aureus 80/81, jelzésű törzs szaporodását 0,1 /ig/ml koncentrációban gátolja. A vegyület savállóságára jellemző, hogy vizes n/10 sósavban 3 óra alatt 20°-on hatékonysága mindössze 40%-kal csökkent. Az acilezéshez szükséges savklorid (op. 86°— 88°) előállítását úgy végezzük, hogy 2-oxo-3-etoxi-metilén-vaj sav-etilésztert 2,6-diklór-fenil-hidrazinnal reagáltatunk, s a nyert l-(2,6-diklór-fenil)-4-metil-5-karbetoxi-pirazolt alkalikus hidrolízissel a megfelelő szabad savvá alakítjuk át (op. 225°—231° bomlás közben), melyből a kívánt savkloridot benzolos közegben tionilkloriddal végzett reagáltatással állítjuk elő. b) 1,47 g 6-amino-penicillánsav és 1,38 g trietil-amin 27 ml vízmentes kloroformban készült oldatát 1,97 g l-(2,6-diklór-fenil)-4-metil-5-pirazol-karbonsav-klorid 18 ml vízmentes kloroformban való oldatával reagáltatjuk az 1. példában megadott módon és így 2,39 g l-(2,6-diklór-fenil)-4-metil-5-pirazolil-penicillin-kálium» sót nyerünk gyengén sárga színű por formájában. A termék a jodometriás elemzés alapján 79%-os tisztaságú. c) 2,16 g S-amino-penicillánsavat 20 ml vízben szuszpendálunk, majd 0° és 5° közti hőmérsékleten keverés közben vizes n/1 nátrium-hidroxid hozzáadásával a pH-t 7,2-re állítjuk be. A kapott oldathoz keverés közben hozzáadjuk 2,90 g l-(2,6-diklór-fenil)-4-metil-5-^pirazol-karbonsav-klorid 30 ml metil-izobutil-ketonnal készült oldatát. Az elegyet további 2 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a vizes részt leválasztva a metil-izobutil-ketonos részt 0° és 5° közti hőmérsékleten híg foszforsavval, majd néhányszor jeges vízzel extraháljuk. A vízmentes magnézium-szulfáton megszárított és szűrt metil-izobutil-ketonos oldathoz hozzáadjuk 1,24 g heptán-3-karbonsavas-nátrium 5 ml n-butanolos oldatát, majd az elegyet vízmentes éterrel elkeverve a kivált terméket leszűrjük. A kapott 3,10 g súlyú fehér porszerű l-(2,6-diklór-fenil)-4-metil-5-pirazolil-penicillin-nátriumsó a jodometriás elemzés alapján 94%-os tisztaságú. d) 1,62 g 6-amino-penicillánsavat 8 ml vízben 10 15 20 25 Í0 35 40 45 50 55 60 4
