153762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-amino-penicillánsav-származékok előállítására

153762 3 4 vízlekötőszer jelenlétében, valamint e savak azidjai és aktivált észterei, amilyen pl. a p-nitro-fenilészter. A (II) általános képletű savak anhidridjei közül különösen előnyösek a szénsav-mono-észterekkel képezett vegyes anhidridek, amilyenek pl. a szénsav-izobutil-észterrel képezett vegyes anhidridek. Savmegkötőként alkalmazhatunk szervetlen bázisokat, amilyenek az alkáli-hidroxidok, alkáli-karbonátok vagy alkáli-hidrogén-karbonátok, a foszfát-puffer, de előnyösen felhasználhatók szerves bázisok is, pl. trietil-amin vagy piridin, míg vízlekötőszerként pl. diciklohexil-karbodiimidet alkalmazhatunk. Az acilezési reakciót végrehajthatjuk vízmentes szerves oldószerben, pl. kloroformban vagy diklór-metánban, de eljárhatunk úgy is, hogy a reakció közegéül vizet tartalmazó, vízzel elegyedő szerves oldószert — amilyen az aceton vagy dioxán — alkalmazunk, azonban lehetséges víz és vízzel nem elegyedő szerves oldószer, pl. metil-izobutil-keton vagy butil-acetát együttes alkalmazása is. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a 6-amino-penicillánsav trietil-amin-sóját vízmentes kloroformban reagáltatjuk a (II) általános képletű savak savkloridjaival, miközben savmegkötöként trietil-amint vagy célszerűen 6-amiiio-penicillánsav-trietil-amin-<sót alkalmazunk. Ez utóbbi esetben az acilezési reakcióban részt nem vevő 8--ámino-penicillánsav igen jó hozammal visszanyerhető. A találmány szerint célszerűen úgy is eljárhatunk, hogy a 6-amino-penicillánsav alkáli sójának vizes oldatát hozzuk össze a (II) általános képletű savak savkloridjainak szerves oldószeres, pl. metil-izobutil-ketonos vagy acetonos oldatával. A találmány szerinti új penicillin-származékoknak a reakcióelegyből történő kinyerése önmagában ismert módon úgy történhet, hogy az (I) általános képletű vegyületeket sav vagy só alakjában izoláljuk, esetleg kívánt esetben az elkülönített szabad savakat utólag valamely szerves vagy szervetlen bázissal képezett sóvá alakítjuk át. Ezek a sók lehetnek pl. nátrium-, kálium-, ammónium- vagy kálciumsók, továbbá trietil-amainnal, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, ciklohexil-aminnal, benzil-aminnal, dibenzil-etilén-diaminnal és más, a penicillánsók előállításához gyakran alkalmazott aminokkal képezett sók. Kívánt esetben az (I) képletű vegyületeket a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékekké készíthetjük ki. A jelen találmányban ismertetett új helyettesített 5-pirazolil-penicillinek valamennyien hatékonyak a rezisztens törzsekkel szemben, pl. az l-(2,6-diklór-fenil)-4-metil-5-pirazoaIiI-penicillin-káliumsó már 0,1 iig/ml koncentrációban gátolja 'a benzil-penicillinnel szemben rezisztens Staphylococcus aureus 80/81 jelzésű törzs szaporodását, szemben a 151.436 számú magyar szabadalomban leírt l,5-difenil-3-metiI-4-pirazolil-peniciilin-nátriumsóval, ahol azonos törzs alkalmazása esetén ez a gátlás csak 0,6 fig/ml koncentrációnál következik be. Megjegyezzük még, hogy az általunk előállított (I) összetételű penicillineken kívül a (II) képletű savak (kivéve az 1. és 2. példában említetteket), valamint e savak aminők acilezésére alkalmas származékai is új, a szakirodalomban még nem ismertetett vegyületek. Az új 6-amino-penicillánsav-származékok előállítási módját az alábbi példák szemléltetik. Ezen példákban a hőmérsékleti adatok Celsiusfokokban értendők. 1. példa: l-fenil-3-metil-4-bróm-5-pirazolil-penicillin előállítása. 7,65 g 6-amino-penicillánsavat 250 ml vízmentes kloroformban szuszpendálunk, majd a 0° és 3° közti hőmérsékleten tartott elegyhez keverés közben 3,58 g trietil-amint csepegtetünk, és ezt követően 2 óra leforgása alatt beadagoljuk 5,30 g l-fenil-3-metil-4-bróm-5~pirazol-karbonsav-klorid 60 ml vízmentes kloroformban készült oldatát. Az elegyet 3 órán át kevertetjük 0° és 3° közti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyben nem oldódó, feleslegben alkalmazott 6-aminc-pcnicillánsav leszűrése után 0° és 3° közti hőmérsékleten híg foszforsavval és ezt követően néhányszor jeges vízzel extraháljuk. A vízmentes magnézium-szulfáton megszárított és szűrt kloroformos oldathoz hozzáadjuk 2,64 g heptán-3-karbonsavas-kálium 12 ml n-butanolos oldatát, majd a kloroformot szobahőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó szirupot éterrel elkeverve a kiváló terméket leszűrjük. A kapott kissé sárga színű, porszerű 7,00 g súlyú l-fenil-3-metil-4--bróm-5-pirazolil-penicillin-káliumsó a jodometriás meghatározás1

szerint 85%-os tisztaságú. Az acilezéshez használt savkloridot (op. 71°— 72°) úgy készítjük, hogy 4,00 g l-fenil-3-metil-4-bróm-pirazol-5-karbonsavat2

20 ml vízmentes benzol és 6 ml tionilklorid elegyével 1 órán át forralunk, majd az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot benzinből (fp.: 60°—80°) átkristályosítjuk. 2. példa: l-(p-bróm-fenil)-3-metil-4-bróm-5-pirazolil-penicillin 0,93 g 6-amino-penicillánsav és 0,44 g trietil-amin 30 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát 0,82 g l-(p-bróm-fenil)-3-metil-4-bróm-5-pirazol-karbonsav-klorid 10 ml vízmentes kloroformban való oldatával az 1. példában megadott módon reagáltatjuk és így 0,49 g l-(p-bróm-fenil)-3-metil-4-bróm-5-pirazolil-penicillin-káliumsót nyerünk, kissé sárga színű por formájában, amely a jodometriás meghatározás szerint 30%-os tisztaságú. Az acilezéshez szükséges savkloridot (op. 10 15 20 35 10 35 40 45 50 55 60 2