153749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinvegyületek előállítására

153749 8 A találmány szerinti eljárás során elsősorban olyan kiindulóanyagokat használunk fel, amelyekkel a fent megadott előnyös tulajdonságokkal rendelkező végtermékeket lehet előállítani. A találmány szerint felhasznált kiinduló- 5 anyagok vagy ismert vegyületek, vagy önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő. A kiindulóanyagként használt 2-(gamma-aminopropil)-4-R'-4-R"-ciklohexanont pl. sói formájában úgy állíthatjuk elő, hogy a 2-(béta- 10 -cianoetil)-4-R'-4-R"-ciklohexanont sav jelenlétében redukáljuk. A fenti kiindulóanyagot, vagyis a 2-(gammaaminopropil)-4-R'-4-R"-ciklohexanont úgy is előállíthatjuk, ha valamely l-Z-4-R'-4-R"-ciklo- 15 hexént, mely képletben Z amino-csoportot, pl. egy pirrolidino-csoportot jelent, pl. az 1-pirrolidino-4-fenil-4-ciano-ciklohexént valamely reakcióképes észterrel, pl. a gamma-aminopropanol valamely halogenidjével célszerűen sói, 20 mint halogenidsói formájában, kondenzációnak vetünk alá. A kiindulóanyagként használt 2-(béta-cianoetil)-4-R'-4-R"-ciklohexanont oly módon is előállíthatjuk, hogy ha valamely l-Z-4-R'-4-R"- 25 -képletű ciklohexént, mely képletben Z amino-csoportot, pl. pirrolidino-csoportot jelent, pl. az l-pirrolidino-4-fenil-4-ciano-ciklohexént akrilnitrillel kondenzáljuk és az így kapott aminociklohexént ciklohexanonná hidrolizáljuk, SO adott esetben pedig a 4-helyzetű ciano-csoportot, pl. a fent leírt módszerek valamelyikével átalakítjuk. Az új vegyületek cisz- és transz-vegyületkeverékek formájában, tiszta cisz- vagy transz- 35 -formákban (racemátok) vagy optikai antipódjaik formájában képződhetnek. A cisz- és transz-formákban kapott vegyületek az alkotókomponensek fizikai-kémiai különbsége alapján, önmagában ismert módon a tiszta cisz-, 40 ül. transz-formákra választhatók szét, pl. kromatografálás és/vagy frakcionált kristályosítás útján. A racém kiindulóanyagok, közbenső vegyületek, ill. végtermékek ismert módon, pl. az 45 alábbi módszerekkel választhatók szét optikai antipődjaikra: A racém bázisokat valamely megfelelő iners oldószerben feloldjuk, az oldatokat valamely optikailag aktív savval reagáltatjuk és a kapott 50 sókat pl. különböző oldhatóságuk alapján választhatjuk szét diasztereomér párokká, amelyekből az új vegyületek bázis formában nyert antipódjait alkalikus kémhatású vegyületekkel szabadíthatjuk fel. Különösen jól használható optikailag aktív savakként a D- és L-bórkősav, ' a di-o-toluil-bórkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfosav vagy kinasav. A szétválasztást pl. oly módon is elvégezhetjük, hogy a kinyert tiszta racemátokat valamely optikailag aktív 60 oldószerből átkristályosítjuk. Célszerűen úgy járunk el, hogy a két antipód közül a hatékonyabbat különítjük el. A találmány szerint előállítható új vegyületeket pl. gyógyászati készítmények formájában 65 használhatjuk fel. A gyógyászati készítmények az új vegyületeket vagy szabad formában, vagy sóik formájában és valamely enterális vagy parenterális gyógyászati alkalmazásra megfelelő szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal való keverékben tartalmazzák. Hordozóanyagként olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel szemben inersnek tekinthetők. Ilyen anyagokként a következőket soroljuk fel: víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumik, propilénglikolok, vazelinek vagy egyéb ismert gyógyszerészeti hordozóanyagok. A gyógyászati készítményeket pl. tabletták, drazsék, kapszulák vagy folyékony, pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió formában állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények adott esetben sterilizálva vannak és/vagy más segédanyagokat is, mint konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózis nyomás megváltoztatásra alkalmas sókat vagy puffereket, egyes esetekben pedig más gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak. A készítmények előállítását a szokásos módszerekkel végezzük. Az új vegyületeket pl. a fent megadott formák egyikében az állatgyógyászatban is hasznosíthatjuk vagy pedig azokat a takarmányokhoz vagy takarmányadalékanyagokhoz keverjük hozzá. Ilyen esetben szokásos szaporítóanyagot, ill. takarmányt használjuk fel. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi példák kapcsán ismertetjük. 1. példa: 27,5 g (0,11 mól) 2-(béta-cianometil)-4-ciano-4-fenil-ciklohexanont 1 liter metanolban 10,8 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk. 6770 ml hidrogén (92%-os elméleti) felvétele után a hidrogénezést befejezzük. Az oldatból a katalizátort kiszűrjük, majd az oldatot bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 ml metanolban oldjuk és 25 g nátriumbórhidriddel tovább redukáljuk. A reakcióelegyet végül 2 liter vízre öntjük és a vizes oldatot kétízben 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat 500 ml vízzel mossuk, majd egyesítjük, nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároíjuk. A bepárlásnál nyert sárgaszínű olajat 500 mi toiuolban oldjuk és háromízben 250 ml 2n sósavval extraháljuk. A sósavas oldatokat toluollal mossuk, majd 6n nátriurnhidroxiddal erősen lúgosra állítjuk be, végül háromízben 500 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékból nagyvákuumban való desztillálás után az alábbi képletű transz-6-ciano-6-fenil-dekahidrokinolint kapjuk: 4