153725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített piperazinok előállítására
153725 3 4 l-(3-dimetilaminopropil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-piperazin, l-(2-benzotiaziolil)-4-i(3-dimetilaminopropil)-piperazin. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítható addíciós sóinak példáiként a hidrokloridok, szulfátok, male-átok és l,l'-metilén-bisz-(2-niaftol-3-karboxilát)-Hok, valamint a kvaternér sók említhetők. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek szabad bázis alakjában általában olajszerű anyagok vagy viszonylag alacsony olvadáspontú szilárd termékek, amelyek vízben, kissé1, rövidszénléncú alkoholokban, benzolban, toluolban, acetonban, kloroformban és hasonlókban jól oldódnak. Az (I) általános képletű vegyületek sóira jellemző, hogy vízben és egyéb hidroxiltartalmú oldószerekben oldódnak, míg nempoláros oldószerekben általában oldhatatlanok. Az (I) általános képletnek megfelelő új helyettesített piperazinok előállítása a találmány értelmében oly módon történhet, hogy valamely a (II) általános képletnek, megfelelő vegyületet — ahol R|, R2, R,"„ R/, és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel •— valamely R5 — Z általános képletű vegyülettel — ahol R5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, míg Z halogén-atomot, OH, O-alkil, O-aril, S-alkil, SO-alkil, S02-alkil csoportot, szulfonát- vagy anhidrid-maradékot jelent — kondenzálunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet ünmagában ismert módon valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a protozoa-fajtájú mikraorganizmusoik; fejlődésének gátlása terén mutatnak jó' aktivitást. Különösen hatásosak ezek a vegyületek, a Trypanosoma-fajhoz tartozó organizmusok ellen; ismeretes, hogy az e fajhoz tartozó organizmusok! többi'különféle súlyos: parazitás emberi és állati megbetegedés {pl. a trypanosomiasis, vagy „álomkór") okozói. így. pl az: l-.(7--klór-4-kinolinil)-4-(3-dimetilamiiiopropil)-piperazin tapasztalataink szerint jó hatású az egerek Trypanosoma cruzi fertőzésével szemben. A Trypanosoma cruzi a kórokozója a trypanosomiasis egy amerikai fajtájának, a Dél-Amerikában fellépő Chagas-féle betegségnek. A találmány szerinti eljárással előállítható némely vegyület, mint az l~benzoil-4-(3-dimetilaminoproipil)'-p'iperazin hatásosnak bizonyult az: egerek Schistosoma mansoni fertőzése ellen. A Schistosoma mansoni a tropikus vidékeken gyakori schistosomiasis betegség kórokozója. A fent leírt helyettesített piperazin-származékok, mint gyógyszer-hatóanyagok valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható' vivőanyaggal kombinálhatók gyógyszerkészítményekké. A gyógyszer napi adagja különféle tényezőktől, így a kezelendő melegvérű állat nagyságától, súlyától, korától stb. függ, tapasztalataink szerint a testsúly 1 kg-jára számítva 1 mg és 500 mg közötti napi adagokkal érhetők el jó eredmények. A gyógyszer kiszerelési egysége olyan lehet, hogy egy egység egy teljes napi adagot képezzen; készíthetők kisebb hatóanyagtartalmú, napi többszöri beadásra szánt kiszerelési alakok is. Tabletták esetében a nagyobb méretű tabletták rovátkolva is elkészíthetők, hogy darabokra tördelve képezzék az egy- vagy többszöri napi beadásra szolgáló adagot. A találmány szerinti hatóanyagok lágy vagy keményhéjú zselatinkapszulákba is kiszereliietők. E kapszulákba hígítószerek, mint tejcukor, keményítő, magnéziumoxid, magnéziumsztearát és hasonlók is bevihetők. A kapszulák is lehetnek nagyobbak, egy teljes napi adagnak megfelelő hatóanyagtartalommal, vagy napi többszöri beadásra szánt kisebb alakban is elkészíthetők. Parenterális beadás céljaira -alkalmas oldatok vagy szuszpenziók is készíthetők a találmány szerinti hatóanyagokkal. Ha nagyobb hatóanyag-adagok viszonylag kis mennyiségű folyadékban kell beadni, akkor egyes esetekben szükséges lehet szuszpenziókat alkalmazni parenterális beadásra. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények szirupok vagy cseppek alakjában is kiszerelhotők. Az ilyen készítményekhez rendszerint egy- vagy többfajta szuszpendálószereket, tompítóhatású sókat, stabilizáló- és tartósítószereket stb. is adunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, valamint (21—23. példák) a (II) képletű kiindulóanyagok előállítását, közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: l-(7-klór-4-kinolini'!)-4-(3-dimetila.minopropil)-piperazin-trihidroklcrid-hidrát előállítása 8,6 g '(0,05 mól) l-'(,3-dimetilamin'Opr'Opil)-piperazin és 4,2 g (0,05 mól) szilárd nátriumhidrogénkarbonát elegyéhez 200 ml etilénglikol-monometiléterben (metil-cellosolve) hozzáadunk 10.5 g (0,053 mól) 4,7-diklór-kinolint. Az elegyet 16,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő -alatt, majd lehűtjük, szűrjük és e szüredékbcl vízsugár-vákuum alatt lehajtjuk az oldószert. A visszamaradó olajszerű anyagot 100 ml metanollal felvesszük és 37,5 ml 8 11 metanolos sósavoldatot adunk hozzá. Ezután annyi étert -adunk -az oldathoz, amennyi a termék teljes mennyiségének leválasztásához szükséges és a leválasztott terméket leszűrjük. Az így kapott nyers terméket metanolból -aktívszenes derítés után átkristályosítjuk, »amikoiris 7,3 g analitikai tisztaságú higroszkópos terméket (az: 10 15 20 25 Í0 £5 40 45 50 55 60 2
