153686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

153686 alumíniumoxidon (aktivitásfok I) adszorbeáljuk. Metilénklorid és éter elegyével eluálunk és 350 mg anyagot kapunk, mely hexánból való kristályosítás után nyers 7-klór-l,3-dihidrc-3-~metoxi»3-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2--ont ad, olvadáspont 157—159 C°. A vegyület hexánból való átkristályosítás után 170—172 C°-on olvad. 4. példa: 5,0 g (14,8 mmól) 3-acetoxi-7-klór-l,3-dihidro-3-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-cn, (melyet az 1. példa szerint állítunk elő) 800 mg (14,8 mmól) nátriummetoxidot tartalmazó 250 ml metanollal készített oldatát éjszakán át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután ecetsavval semlegesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterben oldjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers reakcióterméket éterben feloldjuk és 100 g semleges alumíniumoxidon (aktivitásfok 1) adszorbeáljuk. Éter és etilacetát (75 : 25) elegyével eluálunk és nyers reakcióterméket kapunk, mely hexánból való kristályosítás után 7-klór-l,3--dihidro-3-metoxi-3-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont ad. Vizes acetonból való átkristályosítás után 176—178 C°-on olvadó anyagot kapunk. Az anyag azonos a 3. példa szerint kapott vegyülettel. 5. példa: Az alábbi összetételű kapszulákat állítjuk elő. Kapszulánként: Alkatrész 3-aeetoxi-7-klór-l,3-dihidro-3--metil-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on tejcukor kukoricakeményítő talkura ässzcsen: Súly 2t) mg 150 mg 30 mg 5 mg 210 mg nettosuly A hatóanyagot a tejcukorral és a kukoricakeményítővel alkalmas kavaróbereiidezéshen elegyítjük, majd aprítógépen át visszük. Az öss?"to

^ert port visszavisszük a kavaróberendezc ' L ' s hozzáadjuk a talkumot. Jól összekev- , 'k és alkalmas kapszulatöltőgéppel lu;mé.r\z,sei itin-kapszulákba töltjük. 6. példa: Az alábbi összetételű tablettákat ; Tablettánként: Alkatrész •~ e tj i 7-1 15r~l,3-dimdro-3-metil-5-' l-l ,4-benzodiazepin-2-on izárítctt tejcukor ku1

ii i nyítő k-i' u i z"^ it összsúly: íllítjuk elő. 10 mg 87 mg 2 mg 1 mg 100 mg A hatóanyagot, a tejcukrot, a kukoricakemányítőt és a kalciumsztearátot alkalmas kavaróberendezésben elegyítjük és tablettaprésgéppel kb. 26 mm átmérőjű és 6 mm vastagságú 5 présdarabckká sajtoljuk. E présdarabokat ezután alkalmas aprítógépbe visszük és kb. 1,2 mm átmérőjű granulátummá őröljük lényeges finomanyagrész nélkül. A granulátumot tablettaprésgépen újból 6 mm átmérőjű és 100 mg súlyú 10 tablettákká sajtoljuk. 7. példa: Parenterális adagolási formát állítunk elő 15 a következő alkatrészekből: Alkatrész ml-enként 3-aüstoxi-7-klór-l,3-dihidro-3-metü-20 -5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 5,0 mg N,N-dimetilacetamid 0,1 ml etanol 0,1 ml bcnzilalkohol 0,15 ml víz injekciós célokra q. s. ad 1 ml 25 A hatóanyagot az oldás megkönnyítésére enyhe melegítés közben N,N-dimetilacetamidban feloldjuk. Teljes oldódás után hozzáadjuk a benzil alkoholt és az etanolt. Ezután állandó kavarás közben lassan hozzáadjuk az injekciós célokra szolgáló vizet a kívánt térfogatig. Az oldatot üvegszűrőn át szűrjük és a szükséges nagyságú átlátszó vagy sötét ampullákba töltjük. Nitrogént áramoltatunk rá és lezárjuk. A szűrés utáni minden lépést aszeptikus körülmények között végezzük. £0 k 40 45 50 55 60 65 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet, ahol RÍ halogén, R2 hidrogén, és R4

hidrogén, kis szénatomszámú alkanoilaníiidriddel, di-kisszénatomszámú alkanoilszulfiddal, kis szénatomszámú alkanoilhalogeniddel, reakcióba hozzuk, a kapott vegyületet kívánt esetben hidrolizáió szerrel és/vagy kis szénatomszámú alkanollal kezeljük és a kapott reakcióterméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 7-halogán-l,3-d.ihidro-3-kisszénatomszámúalkil-5-£enil-2H-l,4-benzodiazepJn-2-on-4-oxidot kis szénatomszámú alkanoilanhidriddel, di-kisszénatomszámú alkanoilszulfiddal vagy kis szénatomszámú aíkanoilhalogeniddel kezeljük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás íoganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 7-kiór-l';3--dihi dro-3-metil-5-f enil-2H—1,4-benzodiazepin-2~ -on-4-oxidot ecetsavanhidriddel kezelünk. 4. A 2, igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy a kapott terméket, kívánt esetben hidrolizáió szer je-3