153683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás legalább gyógyászati minőségű viomicin-sók előállítására
153683 3 vábbi, nagy veszteséggel járó tisztítás után oldható rneg. Mindezen eljárások igen hosszadalmasak és költségesek és nem teszik lehetővé a gyógyászati céloknak megfelelő tisztaságú viomicin gazdaságos előállítását. Az említett szabadalmakban szereplő Amberlite IRC-50 gyanta kapacitása igen kicsi, ezen túlmenően a segítségével nyert termék elsősorban szervetlen sókkai erősen szennyezett, és további tisztítása csak igen rossz hozammal oldható meg. Találmányunk célja olyan nagyüzemileg is alkalmazható egyszerű eljárás kidolgozása, amely jó hozammal oldja meg nagy tisztaságú, kristályos, gyógyászati követelményeknek mindenben megfelelő viomicin-sók előállítását. A találmány alapja az a felismerés, hogy poliakrilsav vagy polimetakrilsav-vázas karboxil-típusú kationcserélő gyanták egyaránt alkalmazhatók nagy tisztaságú viomicinsók egyszerű és gazdaságos előállítására erjesztéses oldatokból, ha a megkötést az ioncserélő gyantán úgy végezzük, hogy a gyanta teljes ioncserélő és szorpciós kapacitását kihasználjuk a viomicin megkötésére. Ebben az esetben a viomicin az eljárásunk szerint nyert eluátumból ki is kristályosítható. Az eddigi gyakorlat szerint a megkötést általában csak az antibiotikum, áttöréséig, vagyis a viomiernnek az cí'fluorisben való megjelenéséig végezték. Ekkor a gyantaoszlop még jelentős szennyezést tartalmazott, amely iaoldás után meggátolta a viomicin kristályosodását. A találmány további alapja az a felismerés, hogy a viomicin nagy töménységű, 1,0-5,0 n savakkal eiuálható. Ez a felismerés azért meglepő, mert a korábban ismert stabilitási adatok szerint ez a savtöménység már hatóanyagbomlást eredményez. Ezzel szemben meglepő módon Q,7 t tsil-íl-t-vV ho«-"- m-*« -17 r , n fo^o' os j v 1 i a \ 1t din -, c t i ír ti 3-1 <) s/t T"1 <_ "> " U4 ) 1 I U 11 ( Uc f 1 ! I S 1 I 1 l i% 1 1 tm i 31 1 J 1 uk t t 1 ii j «m 1i ki bb n T1 ^ >ti t n > -, 1 1 " P b í na •> inu t1 í c 1 + i t i i n t > 1 ^ l'ldll i 1 t ' ^ i i ú ( J ' t C1 i (, l|]l U i 11 <-/ \ < J 1 1 it t 1 1 (1) +• t 1 i ] i -< o 4 kb SJ— 40 j 1 k TIII latumb ii il II"! r (n 0 m^ ml) <- Ll i i i f1 \ ^ 1 un in t i i i u t i b i1 r zu iil -i 7 s <-f \ + It IM\(1 1 Pi", ll ^ l 1 ' e 1 V li l hn^i ,i] lonmcn előállítható gyógyászati követelményeknek mindenben megfelelő viomicin. Mindezen műszaki előnyök mellett eljárásunk igen gazdaságos, mert az így nyert eluáturn az erejsztéses oldat viomicin-tartalmának legalább 90%-át tartalmazza, az irodalomban 10 15 20 40 60 65 eddig legmagasabbként említett 50%-os értékkel szemben. (687 500 sz. brit szabadalom.) A találmány érteimében célszerűen úgy állítunk elő viomicin sókat erjesztéses oldatokból, poliakrilsav- vagy polimetakrilsav-vázas karboxiltípusú ioncserélő gyanták felhasználásával, hogy a viomicin-tartalmú leszűrt erjesztéses oldatot csupán egyféle ioncserélő gyantát tartalmazó és legalább három, célszerűen legalább öt sorbakapcsolt gyantaágyból álló rendszeresen ismert módon legalább addig folyatjuk át, amíg az utolsó előtti oszlop alján az effluens viornicin-koncentrációja el nem éri az első oszlopra vitt oldat viomicin-koncentrációját, majd 1,0—5,0 n, célszerűen 2,5—3,5 n töménységű savak, célszerűen kénsav, sósav, salétromsav, foszforsav vagy hangyasav vizes oldatával a viomicint az utolsó gyantaágy kivéte.ével a gyantaágyakról leoldjuk, és az így nyert oldatból a viomicin-sót ismert módon elkülönítjük. A gyanta leoldása után nyert vizes oldatból a megfelelő viomicin-sót célszerűen úgy különítjük el, hog;/ az oldat viomicin-koncentrációját 0,5—5 súly%-ra állítjuk be, majd az oldat térfogatához viszonyítva 10—70% menynyiségű, vízzel elegyedő semleges szerves oldószer hozzáadásával a viomicin-sót kikristályosítjuk és az oldattól elválasztjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a gyanta leoldása során nyert vizes oldathoz legalább kétszeres térfogatú, vízzel elegyedő semleges oldószert adunk és a kicsapódott amorf viomicin-sót az oldattól elválasztjuk. Ügy is eljárhatunk, hogy a nyert amorf vagy kristályos viomicin-sóból 20 súly%-onsál nagyobb töménységű vizes oldatot készítünk, az oldatot szálmentesre szűrjük és a szüredékből a viomicint kikristályosít juk. A nyert kristályos viomicin-sóból tuberkulózis ellenes hatású gyógyászati készítményekét állíthatunk elő. Ehhez a megtisztított viomicin-sőt önmagában vagy a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, töltő-, csúsztató-, kötő-, nedvesítő- stb. anyagokkai, adott esetben egyéb ismert gyógyhatású vegyületekkel kombinálva tabletta, pirula, kapszula, szirup, oldat, injekció-, készítmény stb. alakjában önmagában isméit módon gyógyszerré kiszereljük. A találmány érte'mében célszerűen úgy járunk el, hotíy az oxáísav és náiriumoxalát segítségével kalciummentesitett erjesztéses oldatot szűrés és az oldat pH-jának semlegesítése (pH = 5,5—9) után egy polimetakrilsav-vázas karbcxil-t'pusú kaíioncserélő gyantát tartalmazó és 5 vagy 8 sorbakapcsod oszlopból álló rendszeren vezetjük át oly módon, hogy az erjesztéses oldat egyszerre mindig legalább két serbakapcsolt oszlopon folyjék át. Ily módon elérhető, hogy a viomicin egész mennyisége a gyanta kapacitásának teljes kihasználása mellett kötődjék meg. A vízzel kimosott gyantaágyakról a viomicint ezután ; 15%-os vízzel, kénsav-oldattal oldjuk le. Ha a megkötésnél nem így járunk el, vagyis a gyantában szabad, a viomicin által le nem
