153681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanidinszármazékok előállítására
153681 ? megfelelő guanidinoecetsav-amidokat. ill. -tioamidokat — e képletekben A, X, Rí, R2, R3 és Z jelentése megegyezik az (I), ill. (IX) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, X' pedig imino- vagy rövidszénláncú alkilimino-csoportot képvisel — redukálunk, ill. reduktív úton kéntelenítünk. Az oly (X), ill. (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z helyén oxigénatom áll, pl. valamely komplex hidriddel, különösen lítiumalumíniumhidriddel redukálhatjuk éteres vagy éterszerű szerves oldószeres közegben, pl. dietiléterben, dibutiléterben vagy tetrahidrofuránban, hidegen vagy szükség esetén melegítés mellett. Lefolytatható a redukálás pl. elektrolitikus úton is. Az oly (X), ill. (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z helyén kénatom áll, valamely hidrogénező katalizátor, mint Raney-nikkel jelenlétében, rövidszénláncú v alkanolban, kívánt esetben hidrogénnel, vagy pedig elektrolitikus úton kéntelenítjük. A (X), ill. (XI) általános képletű amidokat a szokásos kénezőszerek, mint foszfortriszulfid vagy foszforpentaszulfid stb. segítségével a megfelelő tioamidokká is átalakíthatjuk és ezeket vethetjük azután alá a kéntelenítési reakciónak, az amidok közvetlen redukciója helyett. A (X) általános képletnek megfelelő guanididek pl. oly módon állíthatók elő, hogy a megfelelő karbonsavak halogenidjeit guanidinncl vagy alkiicsoporttal helyettesített guanidinekkel reagáltatjuk. Az e célra kiindulóanyagként alkalmazásra kerülő karbonsavhalogenidek a (II) általános képletű aminők fentebb leírt előállítási eljárása során már említett alküászterekből állíthatók a szokásos módszerekkel elő. A (XI) általános képletnek megfelelő guanidinoecetsavami dókat pl. N-alkil-N-(l-ad amantil)-amidoglicinekből, ill. N-(l-adamantil)-amidoglicinekből vagy a megfelelő homoadamantán-származékokből kiindulva állíthatjuk elő oly módon, hogy ezeket az aminosavamidokat alkalmazzuk a (II) általános képletű aminők helyett kiindulóanyagként az (I) általános képletű végtermékek előállítására fentebb első T L > ma-.odik helyen leírt eljárásban. A (X), ü (Xi) -tltul -HH képletnek megfelelő karbon-i ^z i i' v \ ak a megfelelő tiokarbonsav-1 n i k Ív 1 a való átalakítását fentebb már . rí 1 l+ V \T ul cl 1 ilnü atók az (I) általános képletű \il tek <> xiiódon is, hogy valamely (XII) aAi'd < 1 krnü vegyület — e képletben A és X i«-1 a*" ^ mi t, egyezik az (I) általános képlet i H a "'olt ii' rtárczás szerintivel — reakcióké} 3 e^t^irt különösen arilszulfonsav- vagy ' "> r 7u 1 /észterét vagy haiogenidjét va\i- 1 (XIII) alialános képletű vegyülettel — 1 L"pktb'i PL R 2 és R 3 jelentése megegyezik t -]i\ ín^tnat u )zás szerintivel — vagy ennek ^ 1 képezett addíciós sójával reat Li V 1 p 1 niy módon folytatható le, hogy a v. v. b n i< ^ztvevő két anyagot valamely oldószerben, pl. terc.butanolban forraljuk. A vagy ennek 60 (XII) általános képletű vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy az adamant-1-il-oxi-, adamant-1-il-tio-, adamant-1-il-imino-, adamant-1-il-alkilimino-ecetsav, ill. a megfelelő homoadamantil-származékok rövidszénláncú alkilészterét lítiumalumíniumhidriddel reagáltatjuk. Az e eálra szükséges észtereket pl. 1-merkapto-, 1-amino-, 1-alkilamino- vagy 1-hidroxi-adamantán, ill. a megfelelő 1-homoadamantil-származékok klór- vagy brómecetsav-alkilészterekkel való reagáltatása útján állíthatjuk elő. A (XII) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereikké történő átalakítása a szokásos módon, p-toluolszulíokloriddal, metánszulfokloriddal, foszforpentakloriddal vagy foszfortribromiddal való reagáltatás útján folytatható le. A találmány szerinti eljárással előállítható új guanidinszármazékok erős bázisok. E vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal egyértékű, ill., ha X helyén iminocsoport vagy rövidszénláncú alkiliminocsoport áll, kétértékű sókat is képeznek. Sóképzésre pl. sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, béta-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, íenilecetsav, vagy mandulasav alkalmazható. Az új guanidinszármazékok és nem-toxikus sóik gyógyszerként orális, rektális vagy parenterális úton adhatók be. Nem-toxikus sók alatt az oly savakkal képezett sókat értjük, amelyek anionjai a szóbajövő adagokban farmakológiai szempontból elfogadhatók, vagyis nem fejtenek ki toxikus hatásokat. Előnyös továbbá, ha ilyen célokra jól kristályosítható és nem vagy csak kevéssé lúgroszkópos sókat alkalmazunk. Az orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagként célszerűen 1% és 90% közötti mennyiségi arányban tartalmazhatják az (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely nem-toxikus sóját. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd poralakú vivőanyagokkal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citrusvelő-porral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben shnítósze:ek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolok (Carbov/ax) hozzáadásával és az így kapott keverékből tablettákat vagy drazsémagokat késelhetünk. Ez utóbbiakat pi. tömény cukoroldatból, adott esetben arabmézga, taikum és/vagy titándioxid hozzáadásával készített bevonattal vagy valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonhatjuk be. A bevonathoz színezőanyagokat is adhatunk, pl. a különböző hatóanyag-adagok pnecíielölf-'SO £'->] j'.'.bó! Rektális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményként pl. végbélkúpokat állíthatunk elő, amelyek a hatóanyagot valamely semleges zsír-
