153674. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás szubsztituált benzamidok előállítására

153674 3 -alkil-szulfonátok stb. Ezután a mag 5-ös helyére szubsztituenst, célszerűen halogénatomot vagy nitrocsoportot viszünk be, majd az észtercsoportot aszimmetrikusan diszubsztituált diaminnal hőközlés mellett végzett reagáltatás útján amid-csoporttá alakítjuk, és végül az acetil-aminogyököt hidrolízissel dezacetilezzük. Ilyen módon a megfelelő amino-származékot kapjuk. A szintézisnek ezeket a különböző lépéseit a csatolt rajzon feltüntetett A séma segítségével mutatjuk be a magon 5-ös helyzetbe kötött halogén esetében. A kiindulási p-amino-szalicilsavat alkohollal reagáltatjuk, a kapott észter amino-csoportját savanhidriddel acilezzük, az így kapott vegyület fenolos hidroxilját alkilezőszerrel alkilezzük, majd az 5-ös helyzetbe halogénatomot viszünk be, és az így kapott vegyületet aszimmetrikusan szubsztituált diaminnal reagáltatjuk. Végül a kapott vegyület aminocsoportját dezacetilezzük. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: N-(Dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid-diklórhidrát előállítása A lépés: p-amino-metil-szalicilát előállítása Mechanikus keverővel és visszafolyó hűtővel ellátott 6 literes lombikba 1875 g abszolút metanolt öntünk, majd kis részletekben, állandó hűtés közben 970 g 93%-os kénsavat és végül 383 g (2,5 mól) p-amino-szalicilsavat (P.A.S) adagolunk be. A kapott szuszpenziót keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5—6 órán keresztül. Az oldódás elég gyors. A keveréket 30 C° körüli hőmérsékletre hűtjük, majd állandó keverés közben 975 g száraz nátrium-karbonátot tartalmazó 12,5 1 vízoidatba öntjük. A képződött p-amino-metil-szalicilát szilárd állapotban csapódik ki. Az anyagot szűrjük, majd vízzel a szulfát-ionok elkülönüléséig mossuk, végül 60 C°-on szárítjuk. Ilyen módon 361 g 119 C° olvadáspontú kristályt kapunk, 86%-os kitermeléssel. B lépés: p-acetil-amino-metil-szalicilát előállítása Keverővel, hőmérővel és brómbeadagoló tölcsérrel ellátott 2 literes lombikba 361 g (2,16 mól) p-amino-metil-szalicilátot és 725 ml abszolút alkoholt adagolunk be. A kapott elég sűrű pépet 40 C°-ra melegítjük, majd keverés közben kis részletekben 225 g (2,16 mól) ecetsavanhidridet kezdünk hozzáönteni. Az ecetsavanhidrid hozzáadást úgy szabályozzuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg az 50 C°-ot. A pépszerű massza fokozatosan feloldódik, és az oldat az anhidrid hozzáadásának befejezésekor átlátszóvá válik. Ezt követően az oldatot 15 percen át állni hagyjuk, miközben az acetilezett észter igen sűrű pép alakjában kikristályosodik. A rendszert 20 C°-ra hűtjük le, 500 ml vizet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 7 liter vízbe öntjük. 90 percig tartó keverés után a szilárd anyagot szűrjük, és a szűrőn 2 liter vízzel mossuk. A csapadékot 55—60 C° hőmérsékleten szárítjuk. Ilyen módon 427 g p-acetil-amino-metil-szalicilátot kapunk 152—153 C° olvadásponttal; kitermelés 1° 94%. C lépés: 2-metoxi-4-acetil-amino-metil-benzoát előállítása •^ Keverővel és visszafolyó hűtővel ellátott "5 literes lombikba 427 g p-acetil-amino-metil-szalicilátot és 1500 ml acetont viszünk be, majd a rendszert 48 C° körüli hőmérsékleten oldódásig melegítjük. Ekkor gyorsan 276 g (2 mól) 20 kálium-karbonátot, majd 277 g (2 mól + 10%) metil-szulfátot adagolunk be. A keveréket tovább melegítjük forrási hőmérsékletig. A reakcióelegy nagyon gyorsan megsűrűsödik, aminek következtében csak igen nehezen keverhető. 25 Kb. 15 perccel a metil-szulfát hozzáadása után a reakcióelegy folyékonnyá válik. A visszafolyó hűtő alatt végzett forralást 15 órán át folytatjuk. Ezután kb. 1200 ml acetont ledesztillálunk, a maradékot 50 C° körüli hőmérsék£0 létre hűtjük, majd 2500 ml víz hozzáadásával felhígítjuk. A képződött 2-metoxi-4-acetil-amino-benzoát kicsapódik. A rendszert egy éjjelen át állni hagyjuk, majd szűrjük és semlegesre mossuk. A csapadékot ezután 55—60 ,C°-on szá-S5 rítjuk. A kapott 348 g termék 127 C'°-on olvad; kitermelés: 78%. D lépés: 2-metoxi-4-acetil-amino-5-klór-metil-benzoát előállítása 40 Keverővel, hőmérővel és gázbevezető csővel ellátott 3 literes lombikba 348 g 2-metoxi-4--acetil-amino-metil-benzoátot és 1800 ml ecetsavat viszünk be. A keveréket oldódás céljából 45 30 C°-ra melegítjük. Ezután 15 C° körüli hőmérsékletre hűtjük le, és a hőmérsékletet 15 C° és 20 C° közötti értéken tartva klórgázt vezetünk be a rendszerbe. A gázbevezetést akkor fejezzük be, amikor 112 g (1,56 mól) súlynöve-50 kadés következett be. A reakcióelegyet 19 liter vízbe öntjük. A csapadékot 1 órán át állni hagyjuk, majd szűrjük, és vízzel a klórionok eltűnéséig mossuk. A terméket 60 C°-on szárítjuk. Ilyen módon 345 g 55 2-metoxi-4-acetil-amino-5-klór-metil-benzoátot kapunk 153 C° olvadásponttal; kitermelés: 86%. E lépés: N-(dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-acetil-amino-5-klór-benzamid előállítása 60 Keverővel, és kb. 30 cm magas Vigreux-féle desztilláló kolonnával ellátott 5 literes lombikba 345 g 2-metoxi-4-acetil-amino-5-klór-metil-benzoátot, 670 ml xilolt és 156 g N,N-dietil-65 -etilén-diamint adagolunk be. A szilárd kom-2