153669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új orto-amino-aril-ketiminek előállítására
29 tához keverés közben, 18—20 C° hőmérsékleten a lehető leggyorsabban hozzáadunk 341,5 g (1 mól) 4279 CB jelű vegyületet. Megközelítőleg 2 perc alatt sárga, átlátszó oldat keletkezik. A keverést megszüntetjük; a 4306 CB jelű ve- 5 gyület kristályosodása néhány perc múlva elkezdődik és fokozatos elszintelenedés kíséri. Négy óra elteltével szűrünk és abszolút etanollal (500 ml) mosunk, majd az aynagot 50 C° hőmérsékleten, 0,1 Hg-mm nyomáson súly- 10 állandóságig szárítjuk. 422 g sárgásfehér, csillogó kristályokat kapunk. 53. példa: 15 4335 CB jelű vegyület (IV A, B és C jelű képletek, amelyekben Rx = N0 2 , R2 = C 6 H 5 és R 3 = H) Mindenben az 52. példa szerinti módon já- 20 runk el, azonban a 4279 CB jelű vegyületet a .4353 CB jelű vegyület ekvimolekuláris menynyiségével helyettesítjük. A reakció ugyanolyan módon játszódik le és a 4335 CB vegyület ugyanolyan kitermeléssel képződik, mint a 25 4306 CB jelű vegyület. 54. példa: 7-Klór-5-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo- 30 -(f)-l,4-diazepin (A) Keverés közben vízfürdőn melegítjük teljes oldódásig 6,68 g (0,02 mól) 4279 CB jelű vegyület szuszpenzióját vizes káliumkarbonát ol- 35 datban (4,5 g káliumkarbonát 45 ml vízben). Erősen színezett sárga oldatot kapunk, amely néhány perc alatt kivilágosodik. A meleg oldatot 6 ml ecetsavval kezeljük, aminek hatására tésztaszerű termék válik ki egyidejű 40 széndioxid-fejlődés mellett. A dekarboxileződést visszafolyó hűtő alatt rövid ideig végzett forralással tesszük teljessé. A reakció befejeződése után a termék kikristályosodik; leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 100 45 C°-on szárítjuk. A kitermelés gyakorlatilag kvantitatív; op Ä: / 212 C°. Teljesen tiszta terméket a 14. példa szerinti módon végzett kristályosítással lehet kapni. Vizes káliumkarbonát-oldat helyett etilalko- 50 holos káliumkarbonát-oldatot lehet használni, pl. 95%-os töménységben, majd a meleg oldatot híg ecetsavval lehet kezelni. 55. példa: 1 55 7-Klór-l-metil-5-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo-(f)-l,4-diazepin (B) 3 g 4306 CB jelű vegyület vizes oldatához 60 hozzáadjuk 0,7 g káliumkarbonát 15 ml vízzel készített oldatát, majd lassan (kb. 5 perc alatt), keverés közben 1,8 g dimetil-szulfátot, vigyázva, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 25 C°-ot. A hozzáadás befejezése után a reak- gf 30 cióelegyet 2 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd ecetsavval megsavanyítjuk. Nyúlós termék válik ki, amelyet izopropiMterrel felveszünk, és az így képződő szuszpenziót néhány percen át forrásig melegítjük (széndioxid-fejlődés). A szuszpenziót lehűtjük, éterrel hígítjuk és a vizes fázist elkülönítjük. Az oldószerek ledesztillálása után kapott maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk. A 132 C° olvadáspotú (op#) terméket 80% kitermeléssel kapjuk. A termék azonos a 16. példa szerint előállítottal. A fentebb leírt vegyületek közül bizonyos számú anyagot tanulmányoztunk a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk szempontjából mint pszicholeptikumot, miorelaxánst és trankvillánst. Ezen túlmenően bizonyos számú vegyület esetében meghatároztuk a heveny mérgező hatást. Bizonyos vegyületeket, melyeknek ismert a farmakodinamikai és klinikai hatékonysága — ilyen például a diazepán és a klórdiazepoxid —, azonos kísérleti körülmények mellett vizsgáltunk, azonos próbákkal és azonos származású állatokkal, mint az új vegyületeket. így lehetőség nyílt arra, hogy számszerű összehasonlítást eszközölhessünk a különböző vegyületek aktivitásával kapcsolatban az alkalmazott különböző próbák során. Az alább röviden leírt kísérletsorozatban mindegyik vegyületet öt vagy hat, lépcsőzetesen változó dózisban próbáltuk ki, mindegyik dózis esetében 10 vagy 20 állattal; így kielégítő pontossággal meg tudtuk határozni a hatékony 50%-os dózist (DE 50), vagyis azt a dózist, amelynek esetében az állatok fele védve van vagy egy adott hatásnak megfelelő értelemben reagál. Alkalmazott próbák: A felhasznált próbák a következők voltak: 1. húzási próba (egér): E próba szerint azt kívánjuk megállapítani, hogy a kezelt állatok képesek-e felhúzódzkodni' mellső lábaikkal egy előttük elhelyezett kerek rúdon. Amikor ilyen felhúzódzkodásra már nem képesek, ez miorelaxáns aktivitást jelent. 2. egyensúlyi próba: forgó rúd (egér): Ez a próba annak megállapítására szolgál, hogy a kezelt állatok képesek-e egyensúlyt tartani forgó mozgást végző, vízszintesén elrendezett rúdon. Számos neuroleptikus vagy trankvilláns hatású vegyület zavarja. az egyensúlyozási reflexet. 3. Antikonvulzív (antipentetrazol) hatékonyság (egér) • a pentatrazol 125 mg/kg dózisban befecskendezve intrapefitoneális úton, az állatok 100%-ánál halálos görcsöket idéz elő. 15
