153660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-(gamma-amino-béta-hidroxipropil)-4-alkil-7-hidroxi-kumarin származékainak előállítására
153660 3 buborék-keringés meglassúbodásában mutatkozott meg. Az így fellépő változásokat minden esetben kimográffal regisztráltuk. Az összehasonlítási alapként alkalmazott dipiridamolt 0,2 mg/kg adagolásban adtuk be az állatoknak. Amint Kadatz fent idézett munkájából [Arzneimittelforschung, 9, 40 (1959)] kitűnik, a dipiridamol 0,2 mg/kg-ot meghaladó adagjai oly nagymértékben csökkentik az arté-Készítmény Toxikusság Adag LD50 i.v. mg/kg egéren i.v. riás vérnyomást, hogy a koszorúértágulás hatását e nyomáscsökkenés ellensúlyozza sőt az átvérzés csökkenése tapasztalható. A 0,2 mg/kg i. v. dipiridamol által előidézett 59%-os maximális koszorúértágulás tehát az e hatóanyaggal elérhető maximális értéket képezi. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze; Maximális koszorúértágulás o/o-ban Kezdeti érték Maximális Kezdeti érték , ,, vérnyomás- , eléréséhez változás eléréséhez szükséges idő, perc mm Hg szükséges idő, perc 3-(y-piperidino-£-hidroxipropil)-4-metil-7-etoxikarbonilmetoxi-kumarin 0,145 3-(y-dietilamino-£-hidroxipropil)-4-metil-7-etoxikarbonilmetoxi-kumarin 0,12 3-(y-izopropilamino-^-hidroxipropil]-4-metil-7-etoxikarbonilkarbonilmetoxi-kumarin 0,18 1,0 2,0 65 118 45 65 —5 45 60 1,0 90 70 —10 70 2,0 124 90 —20 90 3-[y-(2'-butilamino)-^-hidroxipropil]-4-metil-7-etxikarbonilmetoxi-kumarin 0,1 3-(y-ciklohexilamino-ß-hidroxipropil)-4-metil-7-etoxikarbonilmetoxi-kumarin 0,044 Dipiridamol (összehasonlítás céljából) 0,15 2,0 1,0 0,2 104 55 59 45 70 50 -10 -10 -15 45 40 50 Az összehasonlító kísérleteknek a fenti táblázatban összefoglalt eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti új 3-(y-amino-^-hidroxipropil)-4-alkil-7-hidroxi-kumarin-szárirtazékok által elérhető koszorúértágító hatás vagy erősebb vagy huzamosabb időtartamú, mint a dipiridamollal ugyanilyen vérnyomás-befolyásolás mellett elérhető hatás, vagy pedig, amenynyiben egyenlő mértékű koszorúértágító hatás mellett a vérnyomásra kifejtett hatást hasonlítjuk össze, úgy a találmány szerinti új vegyületek a vérnyomást csekélyebb mértékben befolyásolják, mint a dipiridamol. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példa szemlélteti: Péda: 19,5 g 3-(y-dietilamino-^-hidroxipropil)-4-metil-7-hidroxi-kumarin-hidrokloridot és 18 g kiizzított káliumkarbonátot 160 ml dimetilformamidban 2 óra hosszat keverünk 70 C° hőmér-45 50 55 60 65 sékleten. Ezután ugyancsak 70 C°-on, keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 9 g klórecetsav-etilésztert. Az elegyet további 7 óra hoszszat keverjük 70 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután leszívatjuk és a szüredéket vákuumban szárazra pároljuk be. A visszamaradó nyers terméket további tisztítás céljából etilacetátban oldjuk és az oldatot híg nátriumhidroxid oldattal mossuk. A megszárított etilacetátos oldatba azután sósavgázt vezetünk be és így a reakcióterméket hidroklorid alakjában leválasztjuk. Ily módon 13 g 3-(y-dietilamino-/?-hidroxipropil)-4-metil-7-etoxikarbonil-metoxi-kumarin-hidrokloridot (az elméleti hozam 53,3%-a) kapunk, amely 117 C°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alábbi táblázatban felsorolt további (I) általános képletű 3-(y-amino-/?-hidroxipropil)-4-alkil-7-hidroxi-kumarin~származékok is; a táblázatban az (I) általános képletben szereplő R1; • R2 és R 3 jelek helyén álló csoportokat, valamint a megfelelő termék hidrokloridjának olvadáspontját adtuk meg. 2
