153639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos vegyületek (delta8,9- ergolén-8-karbonsav-származékok) előállítására
153639 A kiindulási .anyagként használt 6-metil-/j8 ' 9 -ergolén"8-kflrboinsav^(r-metil-pi l pe!ridil-4')-amid az. lü példáiban leírthoz hasonló módon 6-metii-zl8 ' 9 -e'rgolén j 8~kar bonsav kiorid-hidrokloridból és l-metil-4-amino-piperidinból állítható elő. Kristályvíztartalmú prizmái 160—182°-on olvadnak. [a]20 D = — 2'0'3° (c = 0,6 piridinben). 8. példa: 1.6-Dimetil- !8 ' 9 -ergolén-8-karbonsav-dietilamid 910 mg nátriumnak 200 ml cseppfolyós ammóniával készült oldatához keverés közben 150 mg vas(III)nitrátot, majd amikor a kék szín teljesen eltűnt, 3 g 6-metil-/l8 > ! '-ergolén-8-karbonsavat adunk. További 5 perc elmúltával 7,2 g metiljodid és 10 ml éter elegyét csepegtetjük hozzá, majd 10 perc múlva az. ammóniát vákuumban elpárologtatjuk. A maradványt előbb megnedvesítjük 10 ml metanollal, felhígítjuk 50 ml vízzel, átszűrjük egy Hyflor ét egén, és a szüredéket jéghűtés közben ecetsavba csepegtetjük, amíg az oldat pH-ja kb. 5 nem lesz Ezután a vizes-alkoholos oldatot konyhasóval telítjük, a félig kristályos csapadékot két napi állás után 0°-on szűrőre viszszük, és vízzel majd metanollal alaposan kimossuk. Megtisztítására a csapadékot háromszor 50—50 rész metanollal főzzük, leszűrjük, és nagyvákuumban 40ü -on szárítjuk, 238— 240°-on bomlás közben olvad. [a]-ü D = —189° (c = 0,5 0,1-n NaOH-ban). Keller-féle színreákciója kék, Van Urk-féle színreakciója kék. b) l,6-Dimetil-/|8 ' !) -ergolén-8-karbonsav-dietilamid 12,2 ml vízmentes tetrahidrof uránt nitrogénnel átöblített készülékben 0°-ra hűtünk. 4,2 ml frissen desztillált foszfoirtri'kloridot és 6 ml kloroformot adunk hozzá, ás a keveréket ismét lehűtjük 5°-ra. Ekkor 2,06 g 1,6-dimetil-./|8,»-,ergolén-8-karbonsavat adunk hozzá, kb. 6 ml kloroformmal utánaöblítünk, és a keveréket ismét 0—5°-ra hűtjük. Ezután keverés közben hozzácsepegtetjük 1,93 g frissen szublimált íoszforpenta klorid oldatát 21 ml foszfortrikloridban, még másfél óra hosszat kavarjuk 0—5°-on, 250 ml vízmentes petroléterrel hígítjuk, szűrőre visszük, a szürke 'kristályos port petroléterrel mossuk, és vákuumban 50°-on gyorsan megszárítjuk. Az így készült l,6-dimetil-/)8 ' il -ergolén-8-karbonsavkloriid-hidroklorid 1,15 g'-jának 50 ml metilénkloriddal készült 0°-ra hűtött szuszpenziójához 1 ml dietilamint adunk, a keveréket szobahőmérsékleten még 30 percig kavarjuk, majd kloroform és szódaoldat között kirázzuk. A káliumkarbonát fölött megszárított szerves fázist 50°-on szárazra párologtatjuk, és a maradványt 60 g kovasavgélen kromatograf áljuk, miközben l,6-dim'etil-/l8 ' 9 ^ergolén-8-karbonsav-dietilamidot eluálunk 2% alkoholt tartalmazó kloroformmal. Éterből kikristályosodó tűi 121— 122°-on olvadnák. [o]'2(, D = —146° (c = 0,5 piridinben). 9. példa: l,6-DimeJ ti:l-z! H -;i -ergolén-8^karbonsav-L-(3'-metil-butanol-amid-[2' ]) 5 A címben megnevezett vegyületet a 2. példában leírt módon 4,6 g 6-metil-zl8 ' l, -ergolén-8-karbonsav-L-(3'butanolamid-[2'])-ból, 1,25 g nátriumamidbál és 6,5 g metiljodidból cseppfolyós ammóniában állítjuk elő. A nyerstermé-10 feet 500 g kovasavgélen kromatografáljuk, és a tisztított bázist a hidrogénmaleinátjává alakítjuk át. Hi dro génmai einát: tűs kristályok metanolból, olvadáspont: 162—163°, [a]'% = —138° (c = 15 0,8 vízben). A kiindulási anyagként használt 6-metii- 18 ' !l -ergolén-8-karbonsav-L-i(!3'-mieitl-ibutanolamid [2']) az 1. példában leírthoz hasonló módon 14 g 6-metil-.l8 ' í '-ergolién-8Hkarbonsavklo-20 rid-hidrokloridból és 10 g L-valinolból 300 ml metilénklo'ridban állítható elő. A nyersterméket 1,8 kg kovasavgélen kromatografáljuk. amikor is 10% alkoholt tartalmazó kloroformmal a melléktermékeket, 20% alkoholt tartal-25 mázó kloroformmal a címben megnevezett vegyület fentemlített kiindulási anyagát eluáljuk. Kristályhasábok metanolból: olvadáspont: 174—175°, [af0 D = —215° (c = 0,6 piridinben). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képietű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására—ebben a kép' ° létben Rt hidrogénatomot vagy 1—4 szénaiumos alkilcsoportot, Ro pedig 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 2—6 szénatomos hidroxialkilcsoportot, 4—6 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy az 1 helyzetben 1—4 szénatomos al-40 kilcsoporttal helyettesített piperidil-4-maradékot jelent, vagy Rt és R-2 a nitrogénatomrnal együtt egy adott esetben hidroxilcsoportot viselő piperidino-maradékot alkot — azzá jellemezve, hogy 1,6-dimetil-/l8 ' íl -ergolén-8-karbon<5 savklorid-hidrofeloridot egy III általános képietű aminnal — ebben a képletben R| és R-j jelentése azonos .a fent megadottal — reagáltatunk, és az így kapott I általános képietű vegyületeket adott esetben savaddiciós sóikká 50 alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1965. április 5.) 2. Eljárás az I általános képietű vegyületek és savaddiciós sói előállítására — ebben a képletben R| és R-i jelentése azonos a fent megadottal — azzal jellemezve, hogy egy II álta-55 lános képietű vegyületet — ebben a képletben Rí és R2 jelentése azonos a fent megadottal — cseppfolyó ammóniában és alkalikus kondenzálószer jelenlétében metiljodiddal reagáltatunk, és az így kapott I általános képietű 60 vegyületet adott esetben szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva savaddiciós sóivá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1965. május 24.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy R| hidrogén-65 atomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
