153615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azepinszármazékok előállítására
153615 képletű vegyület — e képletben R2 , R 4 , R 3 , m és n jelentése megegyezik az (1), ill. (Vili) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — reakcióképes észterével reagáltatjuk. A (VIII) általános képletű kiindulóanyagok előállíthatók oly módon is, hogy valamely (IV) általános képletű hidroxilvegyület reakcióképes észterét, pl. halögenidjét valamely (Vllíb) általános képletű aimiddal — e képletben R4 és R 5 jelentése megegyezik az (I), ill. (VIII) általános képlet alatt adott meghatározás szerintiivel — reagáltatjuk savlekötőszer jelenlétében, vagy a (Vllíb) általános képletű amid fémvegyületét alkalmazzuk a reakcióhoz. A (VIII) általános képletű kiindulóanyagok előállításának egy harmadik lehetséges módja értelmében oly nnődon járhatunk el, hogy pl. valamely 3-alkiltio- vagy 3-feniltio-5H-dibenz[b,f]azepinből indulunk ki, ebből a inegfelélő nátriuimszármázékot állítjuk elő, majd ez utóbbit valamely nem-geminális brómalkükloriddal vagy más erre alkalmas alkildíhalogenidde] a megfelelő 3-alkiltio-, ill. 3-feniltio-.5-klóralkiI-5H-dibenzf'bflazapinné alkilezzük. A kapott klóralkilvegyületet azután valamely alkálicianiddal, pl. káliumcianiddál 3-alkiltio-, ill. 3^feniltiO"5H-dil>enzfb,f]azepin-5-alkánni:trillé alakítjuk át. Az Uy módón közbenső termékként kapott nitrilek a gyűrűbeli nitrogén-atom és a mtrilcsoport között legalább 2 szénatomos láncot tartalmaznak.- A megfelelő oly vegyületek, amelyekben a gyűrűbeli nitrogén-atom és a nitrilcsopört ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódik, pl. oly módon állíthatók, elő, hogy valamely 3-^alkiltio-, ill. 3~feniltio-5H-dibenz[b,f]azepint formaldehiddel és valamely alkálicianiddal reagáltatunk sav jelenlétében. A kapott nitrilvegyületet azután mindkét esetben a megfelelő 5-aminoalkil-vegyületté redukáljuk, pl. Raney-nikkel jelenlétében lefolytatott katalitikus hidrogénezés útján, a kapott 5-aminoalkilvegyületből azután valamely reakcióképes funkcionális karbonsavszármazékkal, pl. észterrel, halogeniddel vagy atnihidriddel való reagáltatás útján 5-aicilaminoaUkií-szánmazékot állítunk elő. Ennek nátriumszármazékát rövidszénlántoú alkílcsoportot tartalmazó alkilezőszerrel, mint diimetilszulfáttal vagy etírjoditídal a (VIII) általános képlet .alá tartozó 5-i(N-aicil-<N-alkil-aiminoalMI)^3-alkiltio-5iH-díbenzfb,íf]azepinné, ill. a megfelelő feniltio-wegyületté alkilezzük. Analóg módon juthatunk a 8-alikiltio-, ill. 3-fmiltiö-li0,ll-dihidro-®l-dibenz('b,f]azepinekből a megfelelő (VIII) általános képletű 10,11-dihidrovegyületekhez. A r(VIH) általános képletű kiindulóanyagok előállításának negyedik lehetséges módja értelmében oly módion járhatunk el,' hogy olyan, már az (I) altaljanos képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben R3 rövidszénláncű alkilgyököt vagy benzilgyöfcöt, R4 pedig rövidszénláncú alkilgyököt képvisel (ezeket pl. a találmány szerinti eljárás első vagy második kiviteli imodja szerint állíthatjuk elő) és ezeket valamely szerves savhalogenid vagy savanhidrid, különösen valamely szénsavészterklorid (klórhangyasavészter), acetanhidrid, acetilbromid, benzoilklorid vagy foszgén 1 mól ekvivalensnek megfelelő mennyiségével reagáltatjuk. A (VIII) általános képletnek megfelelő ki-5 indulóanyagok példáiként az N-[3-(5'H-dibenz-[b,f]azepin-5'-il)-propil]-N-metil-karbaiminsav--etilészter és NH[3-j (5'H-dibenz[b,f]azepin-5'-il)-propil]-N-metil-aceíamid, -«N-etil-aícetaimid, N--proplUacetaimid és -N-butil-acetamid, 3-imetil-10 tio-, 3-etiltio-, 3-izopropiltio- és 3-feniltio-származékait, valamint a megfelelő 10,11-dihidro-vegyületeket említhetjük'. A találmány szerinti "eljárással előállítható új . hatóanyagokat gyógyászati célokra orális, rek-15 talis vagy. parenterális úton alkalmazhatjuk. E vegyületek napi adagja 5 és 300 mg között lehet, felnőtt személyek kezelése esetén. .A (hatóanyagok szabad bázis vagy nem-toxikus sók alakjában alkalmazhatók, beadásuk erre alkalmas ada-20 golási egységek, mint drazsék, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák felhasználásaival történhet; ezek az egységek a hatóanyag, ill. nemtoxikus sója 5—50 mg mennyiségét tartalmazhatják. 25 A találmány szerinti eljárással előállítható bázisok nem-toxikus sóin oly savakkal képezett sók értendők, amelyek a tekintetbe jövő adagokban farmakológiai szempontból elfogadhatók, tehát nem mutatnak toxikus hatásokat. Előnyös 20 továbbá, ha oly savakat lalkalmazunk, amelyek sói jól kristályosíthatok és nem vagy csak kevéssé higroszkóposak. Az ilyen nem-toxikus sókat képező savak példáiként a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, •c i) 1,2-etóndiszulfonsav, béta-^hidroxietánszulfönsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, és mandulasav alkalmazhatók; az ezekkel képezett sók jól 40 - alkalmazhatók a szabad bázisok helyett a gyógyszer 'készítményekben. Az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek, valamint az eddig le nem írt közbenső termiékek előállítási módjának részleteit köze-45 lebbrőf az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy e példák egyáltalán nem merítik ki a találmány szerinti eljárás lehetséges kiviteli imódjait. A példákban megadott hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 50 1. példa: a) 40 g 5-acetil-10,ll-dihidTCH5H-dibenz[b,f]g5 azepin-<3-szulfomlkk»ridot 320 ml jégeoetben oldunk és az oldathoz kis részletekben 180 ml 57%-03 jódhidrogensavat adunk. A reakcióelegyet 76 óra hosszat állni hagyjuk 20° hőmérsékleten, amikoris az félig megdermed. Ezután az elegyet 2,5 liter 5%-^os nátriumtioszulfát oldatba öntjük és a képződött csapadékot leszívatássál 'elkülönítjük. A szűrőn maradt barna színű terméket 1,5 liter Woröformban oldjuk és az oldatot 300 ml 10%-os nátriumtioszulfát ol-65 dattal kirázzuk. Ennek során az oldat elszíntele-60 4
