153594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új propilamin-származékok előállítására

5 153594 6 keményítő, cukrok, mint tejcukor, szacharóz, sztearinsav és annak sói, mint magnézium- és kalciumsztearát, sztearilalkohol, alumíniumrmagnéziumszilikát-vegyületek, talkum, tragant, akácia és polietilénglikolok. E hordozóanyagok 5 mennyisége igen különböző lehet és ez bizonyos mértékben a készítmények kívánt tulajdonságaitól és nagyságától függ. Kapszulázás is végezhető, melynek során szükség esetén ugyanazok a hordozók használhatók, amelyeket a tab- 10 lettakészítésnél alkalmaznak. Bizonyos, szájon át alkalmazható készítmények hosszabbított és hosszabb időre terjedő étvágykorlátozó hatás létrehozására is alkalmazhatók. Így pl. a 2 887 438 sz. USA szabadalom- 15 ban leírt tabletták az aktív anyagot viaszszerű magba beágyazva tartalmazzák — a vékonybélben történő fokozatos abszorpció céljából — és a mag köré az aktív- és hordozóanyag granulált keverékét sajtolják, hogy az a gyomor- 20 *ban azonnal abszorbeálod] ék. Meghosszabbított hatás létesítésére alkalmas kapszulák kis pirulákat is tartalmazhatnak, melyek különbözőképpen bomlanak szét. A pirulákban az aktív anyagrészecskéket burkolat veszi körül. Ezek a 25 huzamosan ható készítmények önmagukban ismert módszerek szerint állíthatók elő. Egyéb megfelelő gyógyszerészeti készítmények pl. a szájon át alkalmazható elixirek vagy parenterálisan felhasználható oldatok, melyeket 30 alkalmas hordozóanyagokkal együtt magukban ismert módszerek szerint állítanak elő. Ilyen elixirek pl. az aktív anyag vizes oldatai, melyek kis mennyiségű, kb. 5% etanolt, valamint cukrot vagy cukorpótló anyagot, ízesítő anyagokat 35 és/vagy festőanyagokat tartalmaznak. Tekintettel az aktív anyag sav-addíciós sóinak vízoldhatóságára, a parenterális oldatok legfontosabb oldószerként tisztított vizet tartalmaznak. Injekciós oldatok készítésére alkalmas egyéb 40 anyagok stabilizátorok lehetnek, mint antioxidánsok, pl. tiokarbamid, nátriumszulfid, nátriumbiszulfit, aszkorbinsav, cisztein-hidro-klorid nátrium-formaldehid-szulfoxilát, monotioglicerin vagy tioszorbitán, pufferkombinációk, mint ecet- 45 sav és nátriumacetát, káliumftálát és nátriumhidroxid, káliumdihidrogénfoszfát és dinátriumhidrogénfoszfát vagy káliumdihidrogénfoszfát és nátriumhidroxid, izotoniküs oldatok készítésére szolgáló sók, mint nátriumklorid, valamint 50 nátriumhidrokarbonát. A találmányt a következő példákban ismertetjük részletesen. A megadott hőmérsékleti értékek Celsius fokokban értendők. 1. példa: 55 6,7 ml jégecethez hűtés és keverés közben 2,76 g nátriumcianidot adunk és a kapott keverékbe keverés közben 6,7 ml jégecet 7,75 ml konckénsavas oldatát öntjük. 10,6 g 2-^(2,3,5,6- 60 ~tetrametil-benzil>-2-propent meglehetősen gyorsan hozzáadunk, miközben a hőmérséklet spontán emelkedik. A reakeióelegyet azután jeges vízbe öntjük, nátriumkarbonát hozzáadásával semlegesítjük és éterrel extraháljuk. A szerves 55 oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, elpárologtatjuk és a maradékot, mely az N-formil-2-i(2,3,5,6--tetrametil-%enzil)-2-propil amint tartalmazza, 90 percig gőzfürdőn hevítjük 50 ml 6n sósav jelenlétében. Lehűtés során a 2-(2,3,5,6-tetrametil-benzil)-2-propilaminhidroklorid kiválik; ezt leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk; op. 295— 297°. A kiinduló anyagot a következő módon állítjuk elő: 110 g durol, 53,5 g 37%-os formaldehid-oldat, 250 ml jégecet és 550 ml kone.sósav elegyét 6 óra hosszat 70°-ra hevítjük; 4 óra múlva további 22 g formaldehid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a vizes fázist leöntjük és a szilárd maradékot benzolban oldjuk. A szerves oldatot nátriumhidrokarbonát vizes oldatával és vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot desztilláljuk; ennek során a 2,3,5,6-tetrametil-benzilkloridot nyerjük 150—154° (27 Hg mm forrásponton. Op. 63—65°. 20 g 2,3,5,6-tetrametil-benzilklorid és. 250 ml etanol oldatát 50 g káliumcianiddal, melyet 90 ml vízben oldunk, 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hűtés után a reakeióelegyet nagy mennyiségű vízbe öntjük, a kapott szilárd 2,3,5,6-tetrametil-benzilcianidot leszűrjük és vizes metanolból átkristályosítjuk. Op. 86—88°. 65 g 2,3,5,6-tetrametil-benzilcianid, 100 ml 96%-ps etanol és 30 ml konc. kénsav elegyét 17 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 150 ml vízzel, hígítjuk. A szerves anyagot éterrel extraháljuk, a szerves oldatot vízzel, 10%-os vizes szódaoldattal, majd újra vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk; így kapjuk a (2,3,5y

6-tetrametil-fenil)-ecetsavas-etilésztert. Op. 47—49°. 28 g (2,3,5,6-tetrametil-fenil)-ecetsavas-etilészter és 100 ml száraz tetrahidrofurán oldatát keverés közben cseppenként olyan Grignard-reagenshez keverjük, mely 12,25 g magnéziumbór 73,5 g metüjodidból és 175 ml éterből készült. A reakeióelegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd éjszakán át szobahőfokon állni hagyjuk és telített vizes ammónkloridoldat hozzáadásával elbontjuk. A szerves oldatot leöntjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk; így kapjuk az előállítani kívánt 2--(2,3,5,6-tetrametilJbenzíl)-!2-propent 135—138°/14 Hg mm forráspontnál. 2. példa: 11,3 g 2-amino-2-metil-lH(2,3,5,6-tetrametil-fenity-propanol-hidroklorid, 2,7 g vörös foszfor és 25 ml 57%-os jódihidrogénsav elegyét 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 100 ml vízbe öntjük. Az elegyet szűrjük, a leszűrt anyagot 50%-os nátronlúggal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk; a ka-3