153464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás iminodibenzil-származékok előállítására
a 1534Q4 4 A' kapott hidrazont izolálhatjuk is és savanyú cükliziáló szerrel, pl. jégecettel, foszforsavval vagy konc. kénsawal kezelhetjük, aimikor a kívánt cikiizálási termék keletkezik. Foszforsav vagy korac. kénsav esetén a ciklizálást előnyösen kJözJömbös szerves oldószer, mint pl. etanol jelenlétében végezzük el. . A találmány szerinti eljárás egy más foganatosítási módja értelmiében a cikiizálási terméket úgy állítjuk elő, hogy N-i(kis. szématoímszámú al:kijliid'éniairoiino)-iminiobenzilt l-(kis szénatamszámú alkU)-4-oxo-piperidihnel 1 mól sav jelenlétében kondenzálunk. Az e célra alkalmas savak pl. a kis széniatomszámú alkánfcarbonsiavak (pl. jégeoet) és alkaraolos halögénhidrogénsavak (pl. etanolos sósav). Feltételezhető, hogy ekkor először a fent említett hidrazon keletkezik, amely azután a sav hatására ciklizálódik. A cikiizálási termék redukálását célszerűen tetraihidröifurán és folyékony ammónia elegyében oldott nátriummal hajtjuk végre. A redukciót azonban savanyú feltételek mellett, pl. cink és sósav használatával is elvégeztetjük. Az alkalmas savaddiciós sók szervetlen savakkal (mint pl. sósavval, brómihidrogénnel, kénsavval, foszforsavval) és szerves savakkal (mint pl. borostyánkősiavval, citromsawal, fu• mársiawal, metánszulfonsaivval) képezett sók. Az eljárás termiekéit •—• mint említettük — gyógyszerként használhatjuk, pl. gyógyászati készítmények alakjában, melyek azokat az enterális vagy parenterális alkalmazásra .alkalmas gyógyászati szerves vagy szervetlen, közömbös hordozókkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkiummal, növényi olajokkal,' gumival, polialkilónglikolokkal, vazelinnel stb. keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppozitóriuim, kapszula alakúak vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetiben sterilizálva vannak és /vagy segédanyagokat, mint konzerváló, stabilizáló, nedvesítő és emulgeáló szereket, az ozmózisnyomiás beállítására siókat vagy pufferokat tartalmazhatnak. Még egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 1. példa 204,3 g N-.amiiniO-iminodi:benzil-hidroklorild 829 ml etan-ollal készített oldatához 93;6 g 1--mietil^pipertdon-(4)-et adunk. Az elegyet viszszafolyatás közben egy óra hosszat melegítjük. Száraz sósavgáz átáraimoltatásakior exoterm reakció lép fel, miközben aimimóniumklorid képződik. A sósavgáz bevezetését kb. egy óra hoszszat, melegítés közben folytatjük, amíg az elegy telitetté nem válik. A reakcióelegyet ezután megszűrjük és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A maradékot 1,3 liter vízben és 300 ml éterben felvesszük. Az átlátszó, vizes oldatot meglúígo^ítjulk és ismételten kloiroifonmimal extraháltuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, megszárítjuk és bapáröljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. 193,7 g sárga, 149—151 C°-on ofeacJó, kristályokat kapunk. Etilaoetátból való újabb átikristályosítás vagy alumíniumoxidon való tisztítás útján a tiszta _ll-metif-5,6, 10,11,12,13-Jhexahidro'-l•J benzazeipiino[3,2i,l-ih,i]ipiridoi[4,3-íb]inidollioz, egy fehér, 152—153 C°-on olvadó termékhez jutunk. E vegyület hidrofctaridja 26:2—264 C°-on olvad és etanolos oldiatban az alábbi jellegzetességeket mutatja: imax.: 213 m/t, 259 m/t, 295 m/t és 305 m,tt; Amin.: 241 m«, 2i87 m,« és 2199 m/t (log e = 4,49, 4,15, 4,03, 4,13, 3,93, 3,91 és 4,02). Az N-amino-iminödi)benzil és l-<metil-piperidon-(4) etanolos oldatát melegítés után vissziafolyatás köziben bapárolhatjuk. 93-—95 C°-on olvadó hidrazont kapunk. Ezt a hidrazont etanolban vízmentes sósavval való kezeléssel cik-. lizálhatjub. lHmetil-piperidion-(4) helyett .l-etil-piperidon-H(4) alkialmazásával, az előbbi módon 11-etil-5,6,10,11,12,13-hexahidro-l-benzazepino[3,2,l-h,i] pirido[4,3-b]indolt kapunk, olvadáspont 94:—95 C° (a hidroklorid olvadáspontja: 276—277 C°). 144,2 g ll-metil-5,6,10,ll,12,li3-hexaihidro-l-benzazepino[3,2,l-h,i]pirido[4,3-b]indolt 1440 ml vízmentes tetraihidlriofurániban 2880 ml folyékony ammóniával elkaivairunk és 25,3 g nátriumot adunk hozzá. A nátriumot kis darabokban adjuk hozzá, amíg az elegy állandó kék színt nam vesz fel. A hozzáadást kb. egy fél óra alatt hajtjuk végre. A reakcióelegyhez egy további fél óra alatt 80 g ammóniumkloridot adunk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kloroformnia! és vízzel kirázzuk. A kloroformos fázis leválasztása és bepárlása után nyers 1 l-metil-5,6-9b,!l0,11,12,13,13a-ofctahidro^ -l-ibenzazepino[3,2,l-ih,i}piridol[4,3-b]indolt kapunk. A nyersterméknek metanolból való átkristályosítása után a tiszta, 121—123 C°-on olvadó anyaghoz jutunk. E Vegyület hidirokloridja 265—267 C°-on olvad és 0,01n sósavoldatban az alábbi jellegzetes vonásokat mutatja: I max.: 206—208 rmt és 28,8 m/t; Amin.: 246— 248 m,« (log s = 4,49, 4,12 és 3,52). A megfelelő 11-etü-lhexalbitíro-vegyüleitből kiindulva az előbb leírt módon ll-etij-j5,6,9b-10, 11,12,13, li3a-oktalhidro-l-lbenzazepina[3,2, l-h,i]pirida[4,3-fo]indölt kapunk. E vegyület hidroklo'ridjia 245 C°-on olvad. A kiindulási anyagként használt N-samino-iminodibenzil-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő: 195 g iminodibenzilt 1950 ml N,N-dimetil-formamidba kavarás köziben beviszünik. Az elegylhez 76 g nátriümnitritet, majd 3/4 óra lefolyása alatt 1000 ml 2n sósavat adunk, miközben a hőimérsékletet hűtéssel 3—8 Gc -on tartjuk. A hűtést a hozzáadás befejezésekor megszakítjuk. Az elegyet még egy fél óra hoszszat tavábbkavarjuik, miajd kavarás közben 3— 4 liter vízbe öntjük és újból további 15 percig kavarjuk. A képződő terméket leszűrjük, vízzel és jéghideg etan-ollal mossuk és vákuumban 10 15 20 25 Í0 15 40 45 50 55 60 2
