153442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,4-oxadiazol-származékok előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1965. VII.'23. (Cl—560) Közzététel napja: 1966. IX. 22. Megjelent: 1967. V. 20. 153442 Szabadalmi osztály: 12 p 6—10 Nemzetközi osztály: C 07 c4 Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Harsányi Kálmán vegyészmérnök, 45%, Korbonits Dezső vegyészmérnök, 20%, Takáts Kálmán vegyészmérnök, 20%, Reiter József vegyészmérnök, 15%, Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás új 1,2,4-oxadiazol-származékok előállítására A gyógyászati szempontból egyre növekvő jelentőségű 1,2,4-oxadiazol-származékok 3-as és 5-ös szénatomja áll rendelkezésire szubsztitúció szempontjából. Az irodalomban leírt 1,2,4-oxadiaaol származékok túlnyomó többségénél a szulbsztituens az oxadiazol gyűrű szénatomjaihoz közvetlenül szén-szén kötéssel kapcsolódik. A szubsztituciós pontok egyikéhez heteroatommal kapcsolódó vegyületek jelentős csoportját képezik az l,2,4-oxadiazölon-5-származékok, melyök előállítását bejelentő amidoximok és; szénsávészterek alkoholátok jelenlétéiben végrehajtott reakciójával végezte el"'(151.260 sz. magyar szabadalom). Aránylag kevés irodalmi hely foglalkozik az 5-ös helyzeti szénatomihoz nitrogén atomon keresztül kapcsolódó csoport kialakításával. Így ismeretes N-arilndiriándiamid és hidroxilalmin reakciója, majd a keletkező vegyület ciklizációja 5-üreido-i3-szubsztituált 1,2,4-oxadiazoI származékókká [J. Org. Ohem. 18, 934 (19153)]. A vegyület hidrolízise az irodalom szerint 3-raimino-5-szubsztituált 1,2,4-oxadiazolokat szolgáltait. Más eljárás szerint a 1,2,4-oxadiazol•jgyűrűn karbonsaivazid csoportot alakítanak ki, majd Curtius lebontást alkalmaznak [Gaz. 90, 1290 '(I960)]. Egy további ismert eljárás az 5-ös helyzetű szénatom higanykloriddal történő közvetlen szubsztitúcióját írja le, az ily módon előállított 10 15 20 £0 5-kloro-imerkuri-l,2;4-oxadiazol származékot elemi halogénnel reagáltatva 5-haloi-l,2,4-oxadiazoI keletkezik, mely vegyület aminnal reagáltatva 5-N-szub3ztituá0t-amino-l,2,4-oxadiazol szármiazlakká alakítható [Helvetica Chimica Acta 47, 838 (1964)]. Azt találtuk, hogy az I. képletű 5-guaniidino-1,2,4-O'xadiazol származékok, és sóik, (ahol R jelentése alku, cikloalkil vagy aralkil-csoport, mely csoportok kívánt esetben halogén-atominál vagy aflkoxi-csoporttal szusibztituálva lehetnek) hipotenzív hatással rendelkező, az irodaloimlban le nem írt új vegyületek. . Azt találtuk továbbá, hogy az I. képletű vegyületek előállíthatók oly módon, hogy a II. képletű -(ahol R jelentése a fent megadott) amidoxiimok ásványi savakkal képezett sóit diciándiaiminnal hozzuk reakcióba, majd a kapott terméket kívánt esetben ásványi vagy szerves savakkal képezett sóivá alakítjuk vagy a bázist sóiból felszabadítjuk, majd kívánt esetben a kapott terméket a gyógyszergyártás önmagukban ismert ^módszereivel a gyógyászatban közvetlenül felhasználható tormában kikészítjük. A kiindulási anyagként használt II. képletű amidoximok szénatomijukon alkil-, cikloalkil vagy aralkil csoporttal helyettesítve vannak, mely csoportok kívánt esetben további szubsz*tituenseket is tartalmazhatnak. Így a II. képletben R jelentése lehet alkil-gyök, előnyösen 153442