153400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-klór-11béta-hidroxi-metil-tesztoszteron előállítására
153400 Másrészről úgy is eljárhatunk, hogy az adrénoszteroinnak csak a 3-as szénatomjára viszünk be védőcsoportöt, és a 17-es szénatam grigmarriozäsät a Jll-es szénatom redukálása előtt hajtjuk végre. A kapott llbétaHhidroxi-métil-Jtesztoszfieranit'imtaidlkét esetiben a már említett módon klórozzuk a 4-es szénatomon. Ez az eljárás so'klkal kedvezőbbnek bizonyult egyéb reakció lejátszatási módszereknél. A biológiai vizsgálat azt bizonyította, bogy a 4-tklÓT-lllbéta-4hidroxi^metil-tesZtioiszteron a A1-•-•metil-tesztoszteronhoz viszonyítva mintegy 25%kal kedvezőbb indexszel rendelkezik, és ennék az összehasonlításra használt anyagnak az aktivitását többszörösen felülmúlja. Állatkísérletekben a vegyület rendkívül nagy aniabolifcus aktivitást mutatott. A 4-klór-lllbéta-hidroxinmetil-tesztoszteronnak a Hershberger-prólbáibán orális adagolás útján lndehidroMmetil-4esztaszt!eronnal végzett összehasonlító vizsgálata a nemzetközi szabványos feltételek (Dorfmaiii) szerint az alábbi eredményeket adta: i. Anabolikus (miotrop) hatás 2. Androgen hatás (ventrális prosztata) Példa: 1 -Dehidro^metiltesztoszteronhoz £5 viszonyított alktivitás 325% 59% £0 12 g androszt-4-én 3,11,17-triont (andrenozteron| 600 ml benzolban oldunk, és 360 mg ;->-toluol-szulfonsavnak 96 ml etiléngMkollai igyüitt való hozzáadása után forrásig melegítjük a ireatocioelegyet A 'képződő vizet folytonossan eltávolítjuk. 6 óra eltelte után a rendszert Hűlni hagyjuk, kb. 200 iml telített nátrium*^dirogén^iaa1boná.t-oldatot adunik hozzá, és a •benaolos réteget elkülönítjük. A benzolos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékból 15 g-ot oldunk 1600 ml absz, »térben, íhaijd 10 g lítium^alumínium-hMrid 400 ni éterrel készített szuszpenzióját adjuk hozzá. A reakiciótelegyet 2 órán át forrásban tartjuk, ;najd részletekben 300 ml vizet adunk hozzá, szűrjük, utánmossuk, és az éteres réteget el'Cülönítjük. Az ebenes oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, matjd szárazra pároljuk. A kapott termékből 8,5 g-ot oldunk 150 ml ecetsavban, és 20 percen át vízfürdőn melegítjük. Ezután a reakeiióelegyet jégfürdőn lehűtjük és 5 liter telített ná'tri'um^Mdrogén-k^airbonát oldathoz adjuk. A kivált kristályokat össaegyűjtüfc és vízzel utánmossuk. 5,0 g llbéta-bidroxi-androszt-4-én-.3,17-diont •elítve oldunk forró metanolban, majd 2,3 ml .rirrolidint ladunk hozzá. A lehűlés, után kiivált jristálydktat összegyűjtjük, és kimosás után '-ákuumban megszárítjuk. 3,12 g 3-eniamiimnak 250 ml 1:1 arányú benzol-éter-eleggyel készített szuszpenztójához lassan hozzácsepagtetünk 50 ml olyan, oldatot, amely 4 ml nieittl-imiagnezium-ibromidbol éter hozzáadásávail készült, az étert ledesztilláljuk, és a reiafcciióelegyet imég 4 órán keresztül 70 C°-on tartjük. Ezután 50 ml telített ammóniuim-klorid oldatot adunk hozzá, vákuumban betöményítjük, majd 200 ml metanolt és 35 ml 5%,-os nátronlúgot adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át keverjük 40 C°-on, 20 ml ecetsavval megsavanyítjuk, majd vákuumban ismét betönrényítjük. A maradékot metüén4d»riddal extraháljuk, az extraktumot vízzel, hígított nátronlúggal és vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. , A kapott llbéta-ihidroxi-mietil-tesztosateron termékből 2,0 g-ot oldunk ©0 ml metanolban, majd 0 C°-ra hűtjük. Az oldathoz egyidejűleg adunkN cseppekben 12 ml 33%-os Mdrogén-peroxid oldatot és 4 ml —10 C° hőméraéMettű, 10%-os nátronlúgot. Az elegyet 3 napon át 0 C°-on állni 'hagyjuk, majd 5%-os nátrium-kl'orid oldatba öntjük, és az oldatot metálién-kloriddai exteaháljuk. A szárított extraktumokat szárazra pároljuk. 1,0 g epoxid-kieveréket 100 ml aeetonban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0 C°-<ra lehűtjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 5 ml 37%os siósavat, majd a rendszert 25 órán át szóbahőmérsékleten állni 'hagyjuk. Az elegyet vízbe öntjük, majd metilén^doriddal alaposan extraháljuk. A kapott 4-klór-llbéta,17bétardinid]rioxi-17alfa-metil-androszt^^én-S-an adatai a következők: Olvadáspont: 206—207 C°; '[alfa]23 D : +114 (CHCI3); UV: lambdamax — 257 mp (absz. etanol); IR: "max = 1590/cm, 1688/cm, 3450/cm. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 44ílór-llbétia-Mdroxi-^metil-tesztosztieron előállítására, azzal jellemezve, hogy 11-béta-Mdroxi-androszt--4-éinr-3,17-diont, amelyet célszerűen adrenoszteronból állítottunk elő védőcsoportöknak a 3-as ós a 17-es szénatomra való bevitele után a 11-oxo-csoport sztereoszelektív redukciója és a védőcsoportok ezt követő lehasítása útján, a 3-as szénatomján védőcsoporttal látunk el, majd a 17-es szénatomon Grignard-reagenssel reagáltatjuk, szükség esetén a védőcsoportot eltávolítjuk, és a 4-es szénatomon klórozzuk, előnyösen a 4-es és az 5-ös szénatomok epoxidálása után. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az adrenoszteronnak csak a 3nas szénatomjára viszünk be védőcsoportot, és a grignardozást célszerűen , a védőcsoport eltávolítása nélkül, a két lépés között a redukció előtt végezzük. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 6706437. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V. Balassi Bálint utca SÍ—23.
