153351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenotiazin-származékok előállítására
15 153351 16 dekantáljuk. A vizes oldatot ismét 100 ml metilénkloriddal extralháljuk, és az egyesített szerves oldatokat 100 ml vízzel, maijd 200 ml vizies n/10 nátriumtiöszulfát oldattal, végül 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött 5 megszárítjuk, és 20 torr nyomás alatt bepárolojgtiatjuk. A kapott 64,8 g olajos. terméket 100 ml metilérükloridlban oldjuk, és 650 g alumíniumoxidon kromatográfiaijuk, Metilénkloriddal eluálunk, és 2,5 liter oldatot gyűjtünk össze. 10 Ezt 20 tarr nyomás alatt szárazra pároljuk, és így 59,7 g metil-(7-imetoxi-10Hmetil-3-fenotiazinil)jmet:iletilmal:onátöit kapunk 70—72° olvadásponttal. A (7-'metoxi-10-imetil-3-fenotiazinil)-m©tiletil- 15 malonátot úgy állítjuk elő, hogy 4,3'7 g nátriumból 110 ml vízmentes etanollal készült oldatot 180 ml etilkarbonátlban 59 g (7-imletoxi-lO-tnetil-3^fenoitiazinil)-metilaioetáttal reagáltatunk. A reaíkciókieveriéket 3 óra hosszat 105—110°-on me- 20 legítjük, és a képződött etanolt lassan kidesztilláljuk. Az oldatot 200 ml n sósavval megsiavanyítjuk, és a keletkezett olajat 200 ml metilénkloriddal extralháljuk. A metilénkloiridos oldatot 210 ml vízzel mossuk, 5 g aktívszénnel 25 kezeljük, vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és 20 torr nyomás alatt szárazra pároljuk. 77 g olajat kapunk, ezt 300 ml metanolban kiikristályosítjuk. A kapott 62,4 g (7-metoxi-10-metil-3-fe!notiiazihil)-metiletilmalonát 80— S0 82°^on olvad. A (7-metoxi-10-jmetil-3-feniotiazinil)-<met| ilaiCetát előállításiára 66,2 g (7-metoxi-10-metil~3-fe-notiazinil)-ecetsav, 26,5 ml metanol, 66 ml 1,2--^diklór-etián és 3,3 ml metánszulfonsav keveré- 35 két viaszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. A reakicióikeverélket 200 ml metilénklo^ ridban felvesszük, szűrést elősegítő anyáig jelenlétében szűrjük, és dekantálunk. A szerves oldatot 100 "ml vízzel, majd 300 ml telített vizes 40 káliuimkaribonát oldattal, Végül 200 ml vízzel mossuk, 5 g aktívszénnel kezeljük, ríátriumszulfát fölött megszárítjuk, szűrjük, és 500 ml-re hígítjuk. A kapott oldatot 700 g alumíniumoxidon kromatoignaíáljuk, metilénkloriddal extra- 45 báljuk, és 4 liter oldatot gyűjtünk össze. Ezt a frakciót 20 torr nyomás alatt bepároljuk, és a kapott 55,4 golajos termieket 200 ml hexánból átkristályosítjuk. Így 49,6 g (7-metoxi-10-metil-3-fenDtiazinil)^metila»etáto't kapunk 99—100° 50 olvadásponttal. A (7-'metoxi-10-metil-3-fenotiazinil)-eeetsav (qp. 160—161°) a 2. példában leírt módon állítható elő. 10. példa: 4,7 g (10^metil-3-fenotiazinil)-mei tiliacetát, 50 ml etanol és 20 ml n nátronlúg keverékét 2 óra hosszait vissziafiQlyiató hűtő alatt. míelegítjük. Az alkoholt 20 torr nyomás alatt elpárologtatjuk, és a maradványt 50 ml vízzel hígítjuk. 25 ml n sósav hozzáadáséra csapadék válik ki. Ezt 200 ml metilénkloriddal extraháljuk, a szerves oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és bepárologtatjuk. A kapott 4,5 g kristályos termék 128°-on olvad. 12 ml benzolból átkristályosítwa 2,5 g (lOnr0etü-3-fenoitiazinil)-eoetsiavat kapunk 138° olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt (10-me:til-3--fenotiazinil)-4metiilacetiátot úgy állítjuk elő, hogy 11,3 g mietiljiodidot lezárt esőben 125°^on 23 óra hosszat 25 ml vízimentes metanolban oldott 5,4 g (3~fenotiazinil)^rrMilacetáttal reagáltatunk. Ezután a reiakeiókeveréfeet 50 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves oldatot 20 ml n nátriumttoszulfát oldattal, majd 6 ml telített nátriuimhidrogénkartoonát oldattal, végül 20 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és bepároloigtatjuk. így. 4,7 g (10-metil-S-íenotiazinilJ^metila'oetátot kapunk. A (3~fienotiazinil)-metilacetát S. P. Massie és munkatársai szerint állítható elő. [J. Org. Chem, 21, 1006 (1956)]. 1.1. példa: 8 g (10-metil-3-fenotiazinil)-a!oetonitril, 8,9 g 85%-os káliumhidroxid, 1 ml víz és 60 ml etanol kever ókét visszaf olya tó hűtő alatt 7 óra hosszat melegítjük. Lehűlés után a reakciókeveréket 100 ml vízzel hígítjuk, a kapott oldatot 0,8 g aktívszénnel kezeljük, és a szüredékiet 37 ml 4 n sósavval hígítjuk. A kivált kristályokat szűrőre visszük, és 40 ml vízzel mossuk:. Szárítás után 8,5 g (10^míetil-,3-f'enotiiazinil)-ecetsavat kapunk 143° olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt (10-metil-3--fenotiazinilj-aoetoinitril előállítására nátriumcianidot vizies acetonlban S-brómmetil-lO-metil-1O-fenotiaz innal reagáltatunk, A 3-brómmetil-10-metil-fenoti:azint úgy állítjuk elő, hogy fosztortribroimidot piridin jelenlétében vízmentes éteriben 3^hidroximietil-10-metil-fenotiazinnial reagáltatunk. A 3-hidr;oximietil-10^metil-feínotiiazint a következőképpen állítjuk elő: 20,4 g 3-mietoxikarboinil-l O-metil-fenotiazinnak 1000 ml vízmentes éterrel készült oldatát hozzáadjuk 3,4 g lítiumíalumíniumhidridnek 400 ml vízmentes éterrel készült szuszpenziójához. Ezután a reiakiciókeveréket visszaifolyíató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük, lehűtjük, és hozzáadunk 48 ml vizet és 20 ml 2 n nátronlúgot. A szerves fázist diekaintáljuk, és vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az éter elpárologtiatása után kapott maradványt hidegen feloldjuk 100 ml 1:1 arányú benzol-ciklohiexánelegyben. A kristályosodást az edény falának kaparásával megindítjuk, és az oldatot, lassan lehűtjük. A kristályokat szűréssel elválasztjuk, és a kapott 13,6 g terméket (op. 77°) 97 ml 1 :1 arányú benzol-ciklohexán-elegyből átkristályosítjuk. 11,7 g 3-hidroximetil-lO-imetil-fenotiiaz.in.t kapunk 78—79° olvadásponttal. A lO-mietil-3-metoxikairbonil-fénotíazin G. Cauquil ás A. Casedevall módszere szerint állítható elő [Bull. Soc. Chini. 768 (1955)]. 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 8
