153302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biciklusos triaza-vegyületek előállítására

153302 9 10 A találmány szerinti reakciókat előnyösen olyan kiindulási anyagokra alkalmazzuk, amelyek' a fentiekben leírt, különösen értékies reakciótermiékelkhez vezetnek. A találmány oltalmi körébe tartoznak azok a 5 kündulóanyagok is, amelyek új vegyületek. Ezek közül a (III), (IVa), (IVb), (Via), (Vlfo) általános képletű kündulóanyagokat említjük meg. Különösen alkalmazhatók az olyan (Illa) általános képletű vegyületek, amelyekben R5 és JQ Re a fenti jelentéssel rendelkezik, A (III) általános képletű vegyületeket pl. úgy állít hatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet, amely képletben R7 étérezett hidroxilcsoportot, főként rövidláncú alkoxi-csoportot X5 kiépvisel, valiamely bázisos kondenzálószerrel, mint valamely álkélifémalaoholáttal, pl, nátrium- vagy fcáliummetoxiddal-, -etoxiddal, -*n-butoxiddal vagy -tercier-butoxiddal kezeljük. A fent említett közbenső termékeket úgy állít- 20 hatjuk: elő, hogy valamely R3—>NH—A—CH2— —CO—R2 általános képletű amint egy oxálsavészter halogeniddel vagy egy alfar-rnonoibalogénalkánsavészterrel reagáltatunk. A (IVa) és (IVb) vegyületeket úgy állítjuk 2

5 elő, hogy a (X) általános képletű vegyület megfelelő laktonjait vagy ciklusos anhidridjeit az a) alatt leírt reakció alkalmazásával valamely Rí—iNH—^NÜ2 általános képletű hidrazinsnal reagáltatjuk, vagy megfelelő 4-(hidroxi-rövidláneú so alkil)-pirazol-5-kiaíribonsavat vágy a 4-(karboxi- . -rövidliáncú alkil)-5-hid:roxiimetil-ptiazchIt, szükséges esetben savhalogenidén keresztül déhidrogénezésnek vetünk alá. A (X) általános képletű vegyületek az (Va) és (Vb) kündulóanyagok 35 előállításánál közbenső termékként használhatók fel pl. oly módon, hogy a hidroxi-rövidláneú lalkil-csoportot valamely reakcióképes észter-csoporttal reagáltatjuk és a kapott észtert, főként halogenidet, valiamely R3—iNH2 képletű aminnal 40 reagáltatjuk.. Szükséges esetben a szabad karboxil-csoiportot a reakció -előtt észterezhetjük és egy. aminésztert elszappanosíthatunk, majd a savat önmagában ismert módszerekkel alakítjuk át savhalogeniddé. Ezenkívül a fentemlített ki- 45 indulóanyag kadboixil-csoportja az R3—NHCO— képletű karbamil^csoporttá alakítható át és azt követően lehet a szabad hidroxil-csoportot valamely reakcióképes észter-csoporttá alakítani. A (Via) és (VIb) általáinos képletű kiinduló- 50 anyag a megfelelő ketonból Mdroxilaminnal való kezeléssel nyerhető. • A ketonokat pedig az a) alatti eljárással analóg módon állíthatjuk elő. Adott esetben olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyek megfelelően védve vannak, így pl. ketállá átalakított oxo-csoportokat tartalmaznak. 55 A (Vila) és (Vllfo) általános képletű kiindulóanyagokat a megfelelő 4-R3-amino-rövidláncú alkilnpirazolokból egy rövidláncú alkanoil-halogeniddel való reakcióval nyerhetjük, míg a §Q (Villa) és (Villfo) kiindulóanyagók megfelelő aminóvegyületek alacsonyalbb .aükanálokkal vagy alkanolokfcal való kondenzációja útján nyerhetők. A találmány szerinti eljárással nyert vegyü- 55 leteket gyógyászati készítmények formájában enterálisan, peroráüsián vagy parenterálisan adagolhatjuk. A gyógyászati készítmények a hatóanyagot valamely gyógyászatilag alkalmazható szerves, szervetlen, szilárd, vagy folyékony hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A készítmények előállítására a gyógyászatilag használható készítményeknél szokásos hordozóanyagokat 'használjuk fel. Ilyen hordozóanyagként a következőket említhetjük meg: víz, zselatin, cukor, mint tejcukor, szufcróz vagy glükóz, keményítők, pl. kukorioakeméinyítő, búzakeményítő vagy rizskeiményítő, sztearinsav vagy sói, mint magnézium- vagy kalaium-Sztearát, talkum, növényi olajok, etanol, setearilalkohol, foenzilalkohol, gumi, tragant, poüalkilénglikolok, propilénglikol, vagy bármely más alkalmas 'hordozóanyag vagy ezek keveréke. A gyógyászati fc>szítmények szilárd formában, pl. kapszulák, tabletták1

, drazsék' vagy -kúpok formájában, vagy folyékony formában oldatokként, szuszpenziókként vagy emulziókként állíthatók elő. A gyógyászati készítmények további segédanyagokat is, mint pi. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, színező- vagy illatosító szereket, az ozmotikus nyomás változtatására sókat és/vagy puffereket is tartalmazihatniak. A gyógyászati készítményeket önmagában véve ismert módszerekkel állítjuk elő. Ezek, a módszeretea gyógyászatilag alkalmazható keverékek szokásos előállítási módjával egyeznek, A készítmények kívánt esetbein további fiziológiailag hatékony komponenseket is tartalmazhatnak, A találmány szerinti vegyületek mint hatóanyagok állati tar karmánydk adalékanyagaként is alkalmazhatók és így takarmányok, takarm anya daléfcok vagy a fenti gyógyászati készítmények formájában az állatgyógyászatban is felhasználást nyerheti nek. A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi példák kapcsán ismertetjük. 1. példa 7,5 g 2,3-diocxo-l-(4-m!eítil-fe|

nil)-4-iproipionil-piperidint, 6 g 4-fluor-fenil-hidrazin-hidrogénkloridot és 0,9 g nátriummetoxidot 400 ml abszolút etanolban 17 óra hosszat visszafolyó nűtő alatt melegítünk, A reaikciófceverékiet szűrjük!, a szüredéket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és az olajos maradékot metüénkloridfoan oldjuk, A szerves oldószeres oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így barna színű szilárd nyersterméket kapunk, amelyet éterrel mosunk, .majd laoeton-bexán-oldószerelegyiből aktívszenes készítmény felhasználásával átkristályosítunk. Az így nyert gyengén okikersárga színű szilárd anyag olvadáspontja 178—'185- C°. A szilárd anyag (XI) képletű 3-etil-l-(4-fluorfenil)-6-(4-metE-fenil)-7-oxo-4,l5,6,7-j

tietmhidro-lH-pirazolo[3,4-c]-piridin és a (XII) képletű 3-etu-2-(4-fluor-fenil)^6-(4-metil-feni'l)-7-oxo-4,5,-6,7-tetraihidro-2-H-pirazolo[3,4-c]-piridiin keveréke. • 5