153301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás származékok új tripeptid és sóinak előállítására

MAGVAK NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALALMANYÍ HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1965. IX. 02. Nagy-Britannia-i elsőbbsége: 1964. IX. 02., 1965. VII. 16. Közzététel napja: 1966. VII. 22. Megjelent: 1967. II. 28. (CE—506) 153301 Szabadalmi osztály: 12\q 1—13 Nemzetközi osztály: 'C 07 c Decimái osztályozás: Feltalálók: Laird, Alan Hodgson és Morley, John Selwyn Alderiey Park. Macclesfield, Cheshire, Nagy-Britannia Tulajdonos: Imperial Chemical Industries Limited cég, London, Nagy-Britannia Eljárás alifás származékok új Iripeptid és «óinak előállítására 1 Találmányunk tárgya eljárás alifás származékok, nevezetesen új tripeptid és sóinak előállítására. Azt találtuk, hogy az 1. kepletű L-metionil-Lr^szparagil-L-feriflualanin-amid és sói a poli- 5 peptid szintéziseknél felhasználható gyógyszeripari alapanyagok. Az 1. képletű vegyület sói közül a hidrokloridot és a trifluoracetátot említjük meg. Azt találtuk továbbá, hogy az 1. képletű L- io -metionil-L-aszparagil-fenilalanin-amid előállítható oly módon, hogy 2. képletű védett L-metiomin származékot (ahol P jelentése valamely védőcsoport és a képletben szereplő karboxil csopoi't a peptid kémiában általánosan használt 15 módszerek valamelyikével aktiválva van) 3. képletű L-iaszpaiiagil-L-fenilalanin-amiddal hozunk reakcióba, majd a P védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük le. Az L-metionm-származék megválasztásánál 20 fontos szempont, hogy az abban levő P védőcsoport a végtermék tripeptid kialakítása során könnyen hidrogénatomra cserélhető legyen anélkül, hogy a vegyület egyéb kötései károsodást szenvednének. Előnyösen alkalmazhatunk 25 olyan II. képletű metionin származékokat, melyekben a P védőcsoport jelentése például tercier butiloxikarbonil, ó^-nitro-fenil-szulfenil vagy p-metoxi-benziloxikairbonil-csoport. A reakciót előnyösen valamely hígító- vagy c0 oldószer, mint például dimetilformamid, 1,4-dioxán, dimetilszulfoxid, vagy fenti oldószerek vízzel képezett elegyei, valamint 1 ekvivalens mennyiségű bázis, például trietilamin jelenlétében, 0—S C°-on végezzük el. Az Lr-metianin reagens karbo'xil-csoportja többféleképpen aktiválható. Így eljárhatunk oly módon, hogy valamely térbelileg gátolt szerves sav származékával, például pivaloilkloriddal, • vagy valamely szénsavszármazékkal, például klórhatigyaisavas etüészterrel vegyes anhidridet képezünk. Más eljárás szerint az aktiválást aktív észter képzésével végezzük el, e célra például nitrofenüésztert, előnyösen p-nitrofenilésztert vagy valamely klórozott fenilésztert, például 2,4,5-triklór-fenil-észtert alkalmazhatunk. A karibaxil csoport aktiválása elvégezhető azidképzés vagy valamely kondenzáló reagens például N,N'-did'Hohexil-karbodiimid vagy N,N'-karbonil-bisz-imidazol segítségével is. A reakciótermékben a P Védőcsoport hidrogénatomra való kicserélése előnyösen vízmentes sósav valamely inert hígító- vagy oldószerben, például etilacetátlban, ecetsavban, nitrometánban vagy azok keverékében készült oldatával vagy trifluorecetsavval 0—30 C°-os hőmérsékleten hajtható végre. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint reagensként N-ftertier-butiloxikaxbonü)-]-,-metionin valamely aktív észterét és L-aszpa-153301