153295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogénezett allilpiperidinszármazékok előállítására
153295 6 l-(3,3-di;metiliallil)-4-f'enil-4-metoxikarbonil-piperidin^hidroklorid. Az új vegyületek erős morfinantagonista hatásukat a halogén jelenlétének köszönhetik. A 5 legközelebbi rokon, de halogénmentes allilpiperidinszármazékok közül a BSM 2118 sz. francia gyógyszer-szabadalom szerinti l-allil-4-(3-hid:roxi-fenil)-4-karbametoxi-piperidin és l-allil-4--fenil-4-kar'bametoxi-piperidin, továbbá a 6131760 10 sz. belga szaibaöaloim szerinti l^allil-4-fenil-4--karíbopropoxí-pipierklin morfinantagonista hatása lényegesen 'gyengébb, a Costa és Bonnycastle által leírt [J. Pharmacol. Exper. Therapy, 113, 310 (1957)] l-allil-4-fenil-4-karbetoxi-pipe- 15 ridin-hidrokloridnak pedig nincs ilyen hatása és gyakorlatilag nem is csillapítja a fájdalmat. A morfinantagonista hatás mértékének megítélésiére használt „writhing"-próiha [Siegmund, Cadmus és Lu: Proe. Soc. Exper. Biol, and Med. 20 95, 729 (19:57)]. azt mutatja, hogy a vizsgált vegyületből milyen mennyiség oldja fel a fenilkinon okozta jellegzetes' görcsöt egereken. A szóbanforgó vegyületekkel végzett próba a következő eredményekkel járt:- 25 EDM mg/kg l-allil-4-fenil-4-karbametoxi-piperidin^hidroklorid (BSM 2118) 60 l^allil-4-fenil-4-karbopropoxi-pipe- 30 ridin-hidroklorid (613 760 sz. belga szabadalom) 50 trans-l^(3-klórallil)-4-(3-4hidroxi-fenil)-4-karbometoxi-piperidin-imetánszulfoiiát (ez a bejelentés) 9,0 35 trans-l-(3-klórallil) -4-hidroxi-fenil)-4--ipropionil-piperidin-hidroklorid (ez a bejelentés) 1,0—1,5 A jelen találmány szerint előállított vegyületek 40 lényegesen erősebb hatása nyilvánvaló. Az új vegyületek feldolgozhatók valamennyi . gyógyászati célokra szokásos alakiban. Például a vegyületékből előállíthatók pilulák, drazsék, tabletták, végbélkúpok,_ emulziók, oldatok vagy 45 injekciós oldatok. 1. példa: 1 -'(3-klórallil) -4-,(2-metilfenil) -4-aoetil-piperidin-hidrobromid 50 • 2,65 g 2-metilfenil-4-.aceí;íl-4-piperidin-hid!ro- g5 bromidot feloldunk 10 ml vízben, hozzáadunk 10 ml 2 n nátronlúgot, és éterrel kirázzuk. Az éteres oldatot megszárítjuk és bepárologtatjük, a maradványt 30 ml tetrahidrofurán és 15 ml dimetilfofimamid elegyében feloldjuk, és hozzáadunk 1,3 g l,3-diklórpropán(2)-t és 1,5 g nát- 60 riumhidrogénkarbonátot. A keveréket 7 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítjük, és vízlégszivattyú vákuumaiban szárazra bepárologtatjuk, a maradványt ^kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot megszárítjuk és be- 65 párologtatjuk, a maradványt 2% etilacetát tartalmú metilénkloridbaii feloldjuk, és az oldatot 60 ig bázikus alumíniumoxidon (aktivitása I) átszűrjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradványt kib. 5 ml metanolban felvesszük, és éteres hidrogénbromiddal kissé rnegsavanyítjük. Étert adunk hozzá gyenge zavaroso<dásig, mire a hidrobroimid kikristályosodik. A termeiket metánokra éterből átkristályosítjuk; a hozam 2,4 g (az elméletinek 62%-a). A termék 180— 182 C°-on olvad. 2. példa: l-(3-klórallü)-4-(3-hidroxifenil)-4-acetil-piperidin-hidrokloriid 2,18 g (0,010 mól) 4-(34hi'droxifenil)~4-acetil.-piperidint, 1,26 g (0,015 mól) nátriumhidrogénkarbonátot és 1,23 g (0,011 mól) 1,3-diklórpropént 10 ml dimetilformamid és 25 ml tetrahidrofurán elegyében 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradványt 50 ml kloroformmal egy választó-tölcsérbe öblítjük. 20—20 ml vízzel való háromsziO'ri kirázás után a kloroformos oldatot nátriuimsZulfát fölött megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradványt metanolban felvesszük, 4 ml 2,5 n alkoholos hidrogénkloriddal megsaivanyítjuk, és étert adunk hozzá zaivarosodásig. Dörzsölésre a fent megnevezett hidroklorid kristályosodik ki; éjjelen át állni hagyjuk, leszívatjuk, éterrel mossuk, és megszárítjuk. A hozam 1,8 g (az elméletinek 54,5%-a). A termék olvadáspontja meta^nolos éteriből átkristályosítva 184 C°. 3. példa: Transz-l-(3-klórallil)-4-(3-hidroiXÍfenil)-4--metoxikarbonil-piperidin-4ndroklorid 5,44 g (0,02 mól) x 4-(3-hidroxifenil)-4-metoxikairibonil-piperiídin-hiclrokloriidiot, 4,2 g (0,05 mól) nátriumihidrogénkarbonátot, és 2,46 g (0,00,2 mól) transz-l,3-diklórpropént 10 ml dimetilformamid és 25 ml tetrahidrofurán elegyében 2 óra hosz.szat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután a£ oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a ma^radrványt 50 ml kloroformmal egy választótölcsérbe öblítjük. 20—20 ml vízzel való háromszori kirázás után a kloroformos oldatot nát-^ riümszulfáttal"megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradványt metanolba felvesszük, 4 ml 2,5 n alkoholos hidrogénkloriddal megsaivanyítjuk, és étert adunk hozzá zavarosodásig. Állás és leszűrés után 5,9 g kristályos hidrokloriidot kapunk (az elméletinek 74,5%-a), amelynek olvadáspontja metanolos éterből átkristályosítva 217—218 C°. v 4. példa: Cisz-l-(3-klőrallil)-4-(3-hiidroxifenil)-4-metoxikarbonil-piperidin-hidroklorid 5,44 g (0,0:2 mól) 4-(3-hidroxifienil)-4-metoxikarbönil-piperidin-hidrokloridot, 4,2 g (0,05 mól) 3
