153276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9,10-dihidro-4H-benzo-(4,5)-ciklohepta(1,2-b) tiofén származékok előállítására
3 153276 4 kristályosítás vagy egy alkalmas sóvá való átalakítás' útján tisztítjuk. Az új vegyületeik szobahőmérsékleten szilárd, kristályos anyagok, és szervetlen vagy szerves savakkal szobahőmérsékleten állandó, kristályos sókat alkotnak. Előnyös sók pl. a hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok, szulfátok, acetátok, maionátok, fumarátok, malawiatok, tartar átok, hexaíhidrofoenzoátok és p-toluolszulfonátok. Az új vegyületeiknek értékes és szerkezetük alapján előre nem látható farmafcodinamikiai tulajdonságaik vannak. Kitűnnek, elsősorban a 4-(2-dimetilaminoetilidén)-9,1O-dihidro-4'H-benzo[4,5]eiklohepta[l,2^b]tiofén, az antidepresszívumokra jiellemző erős hatásukkal, amely a kísérleti állaton többek között a tetrabenazin által keltett vegetatív vagy motorikus tünetek gátlásában, a biogén^aiminok potenciálásában és antikolinergifcus hatásokban nyilvánul meg. A vegyületeknek .csak mérsékelt nyugtató-neuroleptifcus tulajdonságaik vannak. Előnyösen vízben oldható fiziológiailag elviselhető sóik alakjában alkalmazhatók. Az új vegyületek neurotikus és pszichotikus zavarok kezelésére, elsősorban a depresszív formakörfoen, találhatnák alkalmazásra. A vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy az enterális vagy partentterális alkalmazásra megfelelő gyógyszeralakokhan használhatók. Alkalmas gyógyszeralakok előállítására a termékeket szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként használhatók pl. tablettákhoz és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb.; injekciós készítményekhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajak és hasonlók; végbélkúpokhoz: természetes és keményített olajok és viaszok stb. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő-, színiező- és ízesítőanyagokat stb. tartalmazhatniak. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, de a találmány terjedelmét semmiképpen sem korlátozzák, minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban adunk meg. Az olvadáspontok korrigálatlanok. 1. példa: a) 4-Hidroxi-4-(N,N^diimetilkaribamoil-metil)-9,10-diihidro-4H-benzo[4,5]ciklahepta[l,2-b]ttolfén 100 ml cseppfolyós ammóniáihoz hozzáadunk kb. 0,03 g vais(III)nii trátoit, majd részletekben 0,49 <g lítiumot, és a keletkezett sötétkék keveréket —35°-on 30 percig keverjük. A kapott ' szürke lífciumamid-szuszpénziójához ezután 4,0 g N,N-dimetileoetsaVaimidot adunk. A keveréknek 30 percen át —35° -on való keverése után hozzácsepeigtetjük ,5,0 g 9,10-dihidrO^4'H-lbenzoi[4,5]-5 cikloheptai[l,2-to]itiofén-4-on oldatát 15 ml vízmentes éterben, majd 2 óra hosszlat keverjük. A reakciókeverékhez ezután részletekben 4,2 g animóniumkloridot és 50 ml étert adunk. Az ammónia elpárologtatása után, amilkoris a hő-10 mérséklet -j-lO^ra emelkedik, a reakciókeveréket 300 ml jeges vízzel és 100 ml diklórmetánnal elkeverjük. A szerves réteget elválasztjuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és bepároljuk. A maradványt izopropanolból átkristályo-15 sítjuk. Olvadáspontja 105—107°. b) 4-Hidroxi-4-(2-diimeti3iamino-etil)-9,10--diihidro-4iH-benzo[4,5]ciklohepta![l,2-b]tiofén 20 2,15 g lítiumalumíniwnhidridnek 15 ml vízmentes tebrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben 5—10°-on hozzácsepegtetjüik 5,0 g 4-hidro'XÍ-4-(N,N-dimetilkarbamoil-25 -metil)-9,10-dihidro~4H-bienzö[4,5]ciklohepta[ 1,2~i 4>)tiofén oldatát 15 ml vízmentes teteahidrofuránban. Ezután a keveréket még egy óra hosszat vissziafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, és hűtés közben 11 .ml telített nátriumsó szulfát-oldatot csepegtetünk hozzá. A keletkező csapadékot szűréssel elválasztjuk, és tetrahidrof uránnal többször kifőzzük. Az egyesített tetrahidrofurános oldatokat bepároljuk, a maradványt 40 ml éterben felvesszük, és az oldatot 35. 2 n borkősav-oldattal extraháljuk. A boirkősavas kivonatot ezután 30%-os nétranlúggial meglúgosítjük, és a kivált olajos bázist éterben felvesszük. Az éteres oldatnak káliumkadbonát fölött való megszárítása, és az oldószer elpáro-40 logtatása után. a bázist nyúlós, csaknem színtelen gyanta alakjában kapjuk meg. Tartanát: A kapott bázisból 3,8 g-ot 5 ml etanolban oldunk, majd 1,12 g borkősav 7 ml etanollal készült meleg oldatát adjuk hozzá. Le-45 hűléskor kikristályosodik a semleges tartarát.. A termék etianolból többször átkristályosítva 181^182°-on olvad. 50 c) 4-(2-Dimetilaimino-etilidén)-9,10-dihidro-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2^b]tiofén 3,8 g 4^hidroxi-4-.(l 2 l -dimetilamino-etil)-9,10-.dihidro^H-'benzO[4,5]ciktohepta![l,2-b]tiiofién!nek 50 55 ml jégeoettel készült oldatához 17 ml tömény sósavat adunk, és 12 torr nyomás alatt szárazra pároljuk. Ezután a maradványt 20 ml etanolban felvesszük, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradványt acetonban oldjuk. Az .acetonos ol-60 datból egy-két ml éter hozzáadása után á hidro^ klorid cisz-ítransz-izonier-'kíeveriékként kikristályosodik. Acetonos étéiből és diklórmetánois éteriből való frakcionált kristályosítás Után megkapjuk a tiszta A-izomert. ennek olvadáspontja 65 bomlás közben 218—221°.
