153252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-pikolil-származékok előállítására

153252 ii felelően előállíthatók azok savakkal képezett sói. A sóképziéshez; felhasználhatók ásványi savak, például sósav, brómihidrogénsav, salétromsav, kiénsav, foszforsav, továbbá szerves savak, minit például nialeimsaiv, citromsav, fumársav, bqrostyánkősav, faprkösav, stb. A sók előállítása a bázis és a megfelelő sav oldatainak egyszerű elegyítésével történik. A gyógyászatban felhasználható sók az e oélra általánosan alkalmazott savakkal állíthatók elő. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított új vegyületek állatokon gátolják, vagy legalábbis erősen csökkenitilk la Tremorin (1,4-tdi-pirrolidino-2-butin) ibeadása által előidézett remegést, mimellett perifériás antikolinergitikus mellékhatások egyáltalán nem, vagy csak minimális mértékiben lépnek fel. Ennek megfelelően a vegyületek felhasználhatók a Parkinson-fcórra jellemző remegések kezelése során. Az eljárásunkká! előállított új vegyületek ezenkívül megváltoztatják a máj milkroszómájában levő, farmiakonokat metabolizálló »enzimek aktivitását. A vegyületek többek között gátolják a hexobairbittal keto-hexabaríbitallá, az acetanilid p^hidroxiacetaniliddé, az amfetarnin fenilaeetonniá, és a dilantin annak p-hidroxi-származékává történő enziimatikus oxidációját. A vegyületek hosszabb adagolás esetén stimulálják a máj mikroszómájiában levő, farmafconokat meta'bolizáló enzimek aktivitását. Az általunk előállított új vegyületek fenti hatásuk következtében kiválóan alkalmasak a máj mikro'szómájában levő, a farmakonok metabolizálását végző enzimrendszerek tanulmányozására, valamint a fenti enzim-rendszereik anyagcsere zavarai esetén fellépő betegségek, mint például fenilketonuria tanulmányozására és kezelésére. Az új vegyületek ezenkívül igen meglepő módon antikonvulzív hatással is rendelkeznek s ezért antikonvulzív szerekként is felhasználhatók. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított új, I képjétű vegyületek a gyógyászatban önmagukban vagy valamely sójuk formájiában, enterális vagy parentterális adagolás céljaira megfelelő, szerves vagy szervetlen inert hordozóanyagokkal keverve használhatók fel. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, tialkumot, növényi olajokat, imézgát, políalkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A vegyületek szilárd (például tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony formában, (mint például oldat, szuszpenzió, emulzió) készíthetők ki. A •készítményeket kívánt esetben sterilizálhat-4 juk, illetve segédanyagokkal, mint például konzerváló-, stabilizáló-, töltő- és emulgáló-anyagokkal, pufferekkel, vagy az ozmózis-nyomást megváltoztató sókkal egészíthetjük ki. A készítmények további gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazlhatnak. Eljárásunk további részleteit a példák ismertetik, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznák, A példákban szereplő valamennyi hőmérsékleti adat Celsius fokban értendő. 1. példa: 0,5 mól fenil-lítiuimot tartalmazó éter-benzol oldatot nitrogén védőgáz atmoszféráiban 30 perc 5 aÖt 46,6 g (0,5 mól) y-pifeolin 350 ml tetrahidrofuránban készült oldataihoz csepegtetünk. A reafeciöelegyet jeges fürdő segítségével az adagolás ideje .alatt 15—25 C°-on tartjuk, majd további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. 10 Az ily módon előállított y-pikolil-líthim oldatot a következő példákban kiindulási anyagként használjuk. y-pikolil-lítium helyett y-pikolil-mágnéziuimhalogenid, y-pikolil-nátrium, vagy y^pikolil ká!5 hum is alkalmazható. A y-pikolil magnéziutmbromid oly módon állítható elő, hogy 17 g (0,7 mól) magnézium és 76,3 g (0,7 mól) etilbromid reakciójával előállított etilmiaignéziunibramid 350 ml tetrahidrofuránban készült forró oldatához 20 visszafolyó hűtő alatt, keverés közben cseppenként 64,9 g (0,7 mól) y-pikolint adunk. 2. példa: 25 0,5 mól y^pikolil-lítiumhoz nitrogén atmoszféráiban, 0 C°-ra való hűtés közben, kéverés mellett 60,1 g (0,5 mól) aoetofenon és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. Az adiagolás idejle 1 óra. A reakeióelegyet egy £° éjszakán át keverjük, 100 ml vízzel hidrolizáljuk, majd 3X150 ml 6n sósavval extraháljuk. Az egyesített sósavas oldatot 3X100 ml éterrel mossuk, imajid jeges hűtés köziben ammoniumhidroxid oldattal semlegesítjük. A kiváló csa-35 padékot leszűrjük. A termék nyers 2-fenil-l-(4-Hpiridil)-2-propanol; op. 78—85 C°. Háromszori, vizes etanolból történő átkristályosítás után 83—85 C°-on olyadó színtelen lapokat nyerünk. 40 3. példa: 10,9 g (70,5 millimól) 2-klór-acetofenon és 25 ml tetrahidrofurán oldatát 10 C°-on, 30 perc alatt 0,25 g y-pikolil-lítiumhoz csepegtetjük, A 45 reakeióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd a 2. példában leírt módon feldolgozzuk. A termék 2-(2-^klór-fenil)-fl-i(4Hpiridil)-2-propanol. Acetonból hiáromízben történő átkristályosítás után 139—141 C°-on olvadó, színtelen prizmákban 50 kristályosodó terméket kapunk. 4. példa: 24,2 g (0,20 mól) 4-acetil-piridin és 100 ml 55 tetrahidrofurán oldatát 30 perc alatt, 10 C°-on, keverés köziben 0,25 mól y^pikolil-lítiumhoiz adjuk. A reakeióelegyet 30 percig 25 C°-on keverjük, majd hidrolizáljuík és sósavval extraháljuk. A savas extraktot éterrel mossuk és semlegesít-60 jük. A kapott olajat magnéziumszulfáton szárított metilénkloriddal extraháljuk, majd a metilénklorid ledesztillálása után visszamaradó - olajat b- nal digei áljuk. A kapott termék 2-(4-piridil)-l-(4-piridil)-2-propanol, mely etiles aeetát-hexán-elegyből három ízben történő át-4