153229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új O-dezacetil-O-karbamoil-7-acilamino-cefalosporánsavak előállítására
5 153229 6 mas sókat vagy tompítószereket is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak továbbá az ilyen gyógyszerkészítmények, más, gyógyászlati szempontból hatásos anyagokat is. E gyógyszerkészítmények előállítása önmagukban ismert módszerekkel történhet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példáik • szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákbari a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. A szilikagélen végzett vékonyrétegű kromatografálás során az alábbi rendszereket alkalmaztuk: I = n-butanol — jégecet (10 : 1) vízzel telítve; II =. n-butanol — piridin — jégecet — víz (30 : 20 : 6 : 20); indikátorként jódgőzt alkalmaztunk. 1. példa: 300 mg (0,71 mmól) nyers (kb. 60%-os) dezaoetil-7-, tienilaoetilaniinot-'cefalosporánsav-trie!tilammóniumsót 3 ml frissen gáztalanított dimetilformamid, 2,6 ml 10%-os dimetilformamidbs albsz. tributilamin (1,42 mmól) és 1,5 ml 10%-os dimetilformamidois béta-klóretilizocianát (1,42 mmól) oldat elegyevel felveszünk és 20° hőmérsékleten. 2 óna hosszat reagáltatjuk az ele^ gyet. Az egész reakcióidő folyamán 45 kHz frekvenciájú ultrahanggal kezeljük a realklcióeleigyet. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra bepároljuk, a maradékot etilaoetát és 0,1 mólos pH = 7 foszfát-pufferoldat 1 :1 arányú keverékéiben oldjuk és tömény foszforsawal 2,0 pH^értékre savanyítjuk. 20°-on. történő fél órai keverés után a reakcióelegyet 50%-os vizes trikáliiumfoszfátoldattal 8,0 pH-értékre állítjuk be, miajd etilacetáittal mossuk. A vizes fázist tömény sósavval 2,0 pH-érltékre savanyítjuk és a terméket etilaioetáttal extráháljuk. Az etilaicetátos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 188 mg tiszta 0-dezBoeti! l-0-(béta-klóretilkarbamoü)-7-tienilaoetilamino»cefalosporánsavat kapunk; R/I = 0,46; R/II = 0,60. 2. példa: 300 mg (0,71 mmól) nyers de2aicetil-7-tienilaicetila^minohöafaloisporánsav-ítrietilanimóniunisiatl az 1. példáiban leírthoz hasonló módon 3 ml di^ metilformamid és 2,6 ml 10%-os dimetilformaímidas tributilamin-oldat (1,42 mmól) elegyében 1,3 ml 10%-os dimetilformalmidos klórímetilizöcianát-oldattal '(1,42 mmól) reagáltatunk és a .reakcióelegyet az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel. Ily módon 93 mg 0i-dezaöetil-O-klórm,etül ka'rihamoil-7-tienilai0etil-' aimmo-oefalosporánsavat kapunk; R/1 = 0,58; R/II = 0,79. 3. példa: 300 mg (0,71 mmól) nyers dezaDetil-7-tieniliacetnlamino^refialosporánsav-trietilanimóniumsó', 5 3 ml dimetilformamid, 2,6 ml 10%-os dirnetilformamidos tributilaimin-oldat (1,42 mmól) és 1,4 ml 10%-os dimietilformamidos terc.butilizo^ cilanát-oldat (1,4:2 mmól) kiindulóanyagként való alkalmazásával az 1. példában leírthoz hasonló 10 módon dolgozunk, 16 óra hossaat folytatva a reakciót. Ily módon 163 mg O-deziaicetil-O-tercbutilkiarbamoil-7-tienilaoe: tilaminot-aefalospo!rián-savat kapunk; R/ I = 0,55; R/ II = 0,65; 15 4. példa: 300 mg (0,71 mmól) nyers dezacetil-7-tieniI-aoetilamino-cefalosporánsav-trietilammóniumsót az 1. példában leírthoz, hasonló módon, diimetil-20 formamidban, tributilamin jelenlétében, 16 óra hosszat reagáltatunk 1,42 mmól etilizocianáttal. Ily módon 106 mg O-dezacetil-O-etilkarbanioil-7-tienilaoetilaminö-cefalo!sporansiavat kapunk; R/1 = 0,38; R/II = 0,57. 25 5. példa: 300 mg nyers deza;cetil-7-tienilaoetil:amino-cefalosporánsav-trietilammóniumsót az 1. pél-30 d'ában leírthoz ihasonló módon 1,42 mmól metilizoicianáttal 16 óra hosszait reagáltatva 92 mg 0^dezacetil-0-imetilkia;rba!moil-7-tienilacetiIiamino^cefalospoiránsavat kapunk; R/1 = 0,36; R/ 11 = 0,58. 35 6. példa: 300 mg nyers dezaicetil-7-tienilaicetilaimino-oefalosporiánsav-trietilaimmóniumsóít az 1. példiá-40 ban leírthoz hasonló módon 1,42 mmól klór-terc.butilizocianáttal 3 óra hosszat reagáltatva, 169 mg 0-dezaoetil-0-'(klór-teric.butilkarbaímail)-7-tienilacetilaniino^cefalospoiránsavat kapunk; R/1 = 0,58; R/II = 0,73. 45 7. példa: 300 mg nyers dezacetil-7-tienila.cel tilainiino-oefalosporánsav-trietilammóniumsót az 1. példában 50 leírthoz hasonló módon 1,42 mmól karbetoxi-izocianáttal 1 óira hosszat reagáltatva, 210 mg O^dezacetil-O-kairbdtaxiikaribamoil^-itieniladejtálH amino-cefalosporánsavat kapunk; R/1 = 0,54; R/11 = 0,64. 8. példa: 300 mg nyers dezaoetn-7-tienilataetilaminoHce-60 falosporánsav-trietilammóniumsőt az 1. példában leírthoz .hasonló módón 1,42 mmól tozilizocianáttal 1,5 óra hosszat reagáltatva', 139 mg 0-deza,c^il-0-tozilkarbamodl-7-tieni]aicetilaniinO'^cefalosparánsavat.kapunk; R/ I = 0,56; R/ II = 65 =0,71. ,. 3
