153201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzocikloheptadién-származékok előállítására
5 1S83Q1 6 hígítok mellett más anyagqkat, mint például csúsztatóként magnéziumsztearátot tartalmazhaitniak. Az orális5 alkatoaizásTia szánt folyékony készítmények lőhetnek emulziók, oldatok, szusza panziók és szörpök, és közömbös hígítókként vizet vagy paraffimipjajfait tarl^maztófcnafe. A készítmények a hígítókon kívül más anyagofeait, minit például nedvesítő-, édesítő- és Ulatosííószereket tartalmazhatnak. A parenterális alkalmazásra szánt, találmány szerint előállított készítmények vizes, vagy nem vizes steril oldaltok, szuszpenziók vagy emulziók lelhetnek. Oldószerül vagy hordozóként ~ felhasználhatók propiiénglikol, poltetiléniglikol, növényi 'olajok, elsősorban olívaolaj és heferakendezhető szerves ész'tepak, például etiloleát. .Ezek a készítmények szintén tartalmazhatnak segédanyagokat, nevezíetesien nedvesítő-, einulgáló- va,gy diszpergálószerekét. A sterilizálást többféleképpen végezhetjük, például baktearológiai szűrő segítségével vagy a készítménybe sterilizálósasriakat bevjve, esetleg besugárzással vagy hevítéssel. Ezek ö készítmények steril száJárd alakban is készülhetnek, amelyeket az alkalmazás pillanatában steril vízben vagy más közegben feloldva fecskendeznek be. 'A rektális alkalmazásra szolgáló készítmények végbélkúpok, és a hatóianyagon kívül kötőanyagként kákaóvajat tartalmaznak. Az alkalmazásra kerülő adagok függenek az elérni kívánt terápiás hatástól, az alkalmazás módjától ás a kezelés időtartamáltól: orálisan naponta felnőtt számtára 5 és lüö mg között lehetnek, hatóanyagria számítva. A következő példák szeimléitetik a találmány gyakorlati megvalósításait anélkül, hogy korlátoznák a védelmet. 1. példa: - . 40 extraháljuk. A savas kivonatokat egyesítjük, és IS mi nátponlúggal (d=l,33) meglúgosítjuk. A kapott terméket háromszor összesen 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízmentes káhumikairbonát fölött megszárítjuk, majd bepároljuk. 4 g szilárd maradványt kapunk, ezt 30 ml izopropiloxidból átkristályosítjuk. 0 C°-na való lehűtés után a kapott kristályokat 4 ml vízmentes izopropiloxiddal mossuk, és vákuumban megszárítjuk, 3,30 g (met:il-4^iperazino)-10-dibenza[a,d]cijkloheptadiént kapunk 127,5 & olvadásponttal. Etilacetátból átkristályosítva a tiszta termék 128 Cl0 -on olvad. 2. példa: Az 1. példában leírt módon, de 10,5 g hidroxi-10-dibenzoi[ai,d]ciklioheptadiiénből kiindulva előállított klór^lO-dibenzo[a,d]ciklőheptadién oldatát 50 ml vízmentes benzolban autoklávban hozzáadjuk 235 nil benzolos dímietilamin-oldathpz, amely literenként 2,12 mól dimetilaimint tartalmaz. A reakoiűkeveréket 24 óra hosíszat 100 C°-on melegítjük. Lehűtés után a reakciótermékeket 250 ml éterrel és 150 ml desztillált vízzel kezeljük. A szerves oldatot dekantáljuk, majd négyszer összesen 400 ml desztillált vízzel mossuk, végül kétszer összesen 130 ml 2n vizes sósavval extrahálj uik. A savas kivonatokait egyesítjük, kétszer összesen 140 ml éterrel mossuk, majd 34 ml nátronMggial (d= 1,33) meglúgosít-' juk. A különváló olajat kétszer összesen 140 ml éterrel extraihárjuk, Az egyesített éteres kivonatokat vjzniientes káliumkarbonát fölött megszárítjuk és bepároljuk, A kapott 3,65 g olajos maradványt feloldjuk 5,5 ml etanolban, ,és 5,ő ml vízmienttes éteres hidrogénklorid oldattal (amely liteaienként 3,1 mól hildrogérikloiridot tartalmaz), maijd 5,5 ml vízmentes éterrel kezeljük. 0 C°-na való lehűlés után a kiváló kristályokról lecsurgaitjuk az oldatot, és 8 ml etanol-éter eleggyel (1:2. tórfogaitairányban), majd kétszer összesen 16 'ml éterrel mosunk. Vákuumban való szárítás után 3,55 g dimetiliamino-lO-dibenao[a,d] ciklohaptiadién-klórhidrátot kapunk. A termék 228—230 C°~on olvad bomlás közben. 3. példa: 6,3 g hidroxi-10-ddbenzo[a,d]cikloheptadiénből kapott nyers klor-lO-d'itoenzotajdJcikl'oheptadien oldatát 60 ml vízirnmtes benzolban 25 perc alatt hozzáadjuk visszafolyató hűtő alatt való melegítés közben 20 g etü-1-piperazin 60 ml vízmentes benzollal készült oldatához, Ezután a reakciókeveréket visszaifolyató hűtő alatt 20 óra hosszat hevítjük. Lehűtés után hozzáadunk 100 ml étert és 100 ml desztillált vizet. A szerves fázist dekantáljuk, nyolcszor összesen 400 ml desztillált vízzel semlegesre mossuk, majd egymásután extraháljuk 120 ml 2n vizes ecetsavoldattal és 25 ml 2n vizes sósavval. Az egyesített savas kivonatokat 50 ml éterrel mossuk, maijd 60 ml nátronlúggal (lOn) meglúgosítjuk. 6,30 g hidroxi:40-diben3o{a,d]ciMoheptadiént 60 ml vízmentes kloroformban oldva jégfürdőben lehűtünk, és hozzáadunk 15 perc alatt, a hőmérsékletet állandóan 5 C° alatt tartva, 10,7 45 g tionilkloridot 45 ml vízmentes kloroformiban. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 5 C°-on, majd 3 óra hosszat 25 Cc -on tartjuk. Ezután az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk (.a belső hőmérséklet 30 C° alatt legyen). A kapott ma- so radványt felvesszük 30 ml vízmentes benzolban, és az oldószert ismet elpárologtatjuk vákuumban. ' Az így kapott klór^lO-dibe!nzoi[a,d]cikloiheptadjénit feloldjuk 60 ml vízmentes benzolban. Ezt 55 az oldatot 10 perc alatt hozzáadjuk 18,0 g metil-l-piperazinhoz 60 ml vízmienltes benzolban viszszafolyató hűtő alaitt való forralás, közben. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt további 18 óra hosszait hevítjük. Lehűlés után hozzá- 60 adunk 100 ml étert, majd 100 ml desztillált vizet. A szerves fázist dekantáljuk, háromszor összesen 150 ml desztillált vízzel semlegességig -mossuk, majd egymásután' 50 ml 2n vizes ecetsav oldattal és 15 ml 2n vizes sósavoldattal g5 a
